Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheitsdaten von Isatuximab wurden bei insgesamt 1787 Patienten mit multiplem Myelom ausgewertet, die mit Isatuximab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (244 Patienten), Isatuximab in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason (177 Patienten), Isatuximab in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (692 Patienten), Isatuximab in Kombination mit derzeit nicht zugelassenen Therapien und als Monotherapie (674 Patienten) behandelt wurden und die in klinischen Studien zusammengefasst wurden.
Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (bei ≥20 % der Patienten) waren: Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (35,9 %), Diarrhö (29,7 %), Infektionen der oberen Atemwege (24,5 %) und Fatigue/Ermüdung (23,6 %). Die häufigste schwerwiegende unerwünschte Reaktion (bei ≥5 % der Patienten) war Pneumonie (12,6 %). Die Behandlung wurde aufgrund der unerwünschten Reaktionen bei 193 Patienten (10,8 %) endgültig abgebrochen.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die unerwünschten Wirkungen werden gemäss den Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute (NCI), dem Thesaurus of Adverse Reaction Terms (COSTART) sowie der MedDRA-Terminologie beschrieben. Dabei werden die folgenden Häufigkeitsangaben verwendet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000); Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die jeweiligen unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere aufgeführt.
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die bei 1787 Patienten mit multiplem Myelom, die Isatuximab erhielten, während des Behandlungszeitraums auftraten:
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (alle Grade: 24,5 %; Grad 3: 1,7 %; Grad 4: < 0,1 %), Pneumoniea (alle Grade: 17,7 %; Grad 3: 11,1 %; Grad 4: 0,8 %), Bronchitis (alle Grade: 13,0 %; Grad 3: 1,9 %; Grad 4: 0 %).
Häufig: Herpes Zoster (alle Grade: 2,5 %; Grad 3: 0,2 %, Grad 4: 0 %).
a Unter der Bezeichnung «Pneumonie» sind die folgenden Begriffe zusammengefasst: Pneumonie im eigentlichen Sinne, virale Pneumonie, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, atypische Pneumonie, bakterielle Pneumonie, pulmonale Sepsis, grippale Pneumonie (Influenza-Pneumonie), Haemophilus-Pneumonie, Pneumokokken-Pneumonie, Streptokokken-Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, Haemophilus-Infektion, Pneumonie durch Pilze, Legionellen-Pneumonie, Mykoplasmen-Pneumonie, Parainfluenzavirus-Pneumonie, Respiratorisches-Synzytial-Virus-Pneumonie, Staphylokokken-Pneumonie, COVID-19-Lungenentzündung, Pneumonie durch Klebsiella, Pneumonie durch Pseudomonas, Lungentuberkulose, Tuberkulose.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Abnormale Werte bei hämatologischen Tests bei Patienten, die eine Isatuximab-Therapie erhielten, sind unten dargestellt:
Sehr häufig: Anämie (alle Grade: 94,6 %; Grad 3: 18,8 %; Grad 4: 0 %), Lymphopenie (alle Grade: 82,1 %; Grad 3: 34,5 %; Grad 4: 11,5 %), Thrombozytopenie (alle Grade: 70,6 %; Grad 3: 11,5 %; Grad 4: 10,7 %), Neutropenie (bei Patienten, die Isa-Pd erhielten: alle Grade: 95,0 %; Grad 3: 26,9 %; Grad 4: 55,4 %; bei Patienten, die Isa-Kd erhielten: alle Grade: 54,8 %: Grad 3: 17,5 %; Grad 4: 1,7 %, bei Patienten, die Isa-VRd erhielten: alle Grade: 60,7 %; Grad 3: 20,2 %; Grad 4: 10,1 %)
Häufig: febrile Neutropenie (bei Patienten, die Isa-Pd erhielten: alle Grade: 8,3 %; Grad 3: 7,4 %; Grad 4: 0,9 %; bei Isa-Kd-Patienten: alle Grade: 1,1 %; Grad 3: 1,1 %; Grad 4: 0 %, bei Patienten, die Isa-VRd erhielten: alle Grade: 1,9 %; Grad 3: 1,6 %; Grad 4: 0,1 %).
Der Nenner, der für die Berechnung der Prozentsätze verwendet wird, ist die Anzahl der Patienten, die während des betrachteten Beobachtungszeitraums mindestens einmal im Labor untersucht wurden.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: verminderter Appetit (alle Grade: 9,2 %; Grad 3: 0,4 %; Grad 4: 0 %), Hypokaliämie (alle Grade: 2,5 %; Grad 3: 1,1 %; Grad 4: 0,1 %), Hyperglykämie (alle Grade: 2,3 %, Grad 3: 1,0 %; Grad 4: 0,3 %), Hyperkalzämie (alle Grade: 2,1 %; Grad 3: 0,5 %; Grad 4: 0,8 %), Dehydratation (alle Grade: 2,0 %; Grad 3: 0,4 %; Grad 4: < 0,1 %).
Gelegentlich: Hypomagnesiämie (alle Grade: 0,9 %; Grad 3: < 0,1 %; Grad 4: 0 %), Diabetes mellitus (alle Grade: 0,7 %; Grad 3: 0,2 %; Grad 4: 0,1 %).
Untersuchungen
Häufig: Gewichtsverlust (alle Grade: 5,4 %; Grad 3: 0,3 %; Grad 4: 0 %), Anstieg des Kreatinins im Blut (alle Grade: 1,8 %; Grad 3: 0,3 %; Grad 4: < 0,1 %), Gewichtszunahme (alle Grade: 1,1 %; Grad 3: 0,1 %; Grad 4: 0 %).
Herzerkrankungen
Häufig: Vorhofflimmern (alle Grade: 3,6 %; Grad 3: 1,3 %; Grad 4: 0,2 %), Palpitationen (alle Grade: 1,5 %; Grad 3: 0 %; Grad 4: 0 %), Angina pectoris (alle Grade: 1,0 %; Grad 3: 0,2 %; Grad 4: 0 %).
Gelegentlich: Sinustachykardie (alle Grade: 0,8 %; Grad 3: 0 %; Grad 4: 0 %), Tachykardie (alle Grade: 0,8 %; Grad 3: < 0,1 %; Grad 4: 0 %).
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie (alle Grade: 9,4 %; Grad 3: 4,9 %; Grad 4: < 0,1 %).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (alle Grade: 13,7 %; Grad 3: 0 %; Grad 4: 0 %), Dyspnoe (alle Grade: 11,7 %; Grad 3: 1,8 %; Grad 4: 0 %).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (alle Grade: 29,7 %; Grad 3: 3,2 %; Grad 4: 0,1 %), Obstipation (alle Grade: 17,3 %; Grad 3: 0,9 %; Grad 4: 0 %), Übelkeit (alle Grade: 15,2 %; Grad 3: 0,3 %; Grad 4: 0 %).
Häufig: Erbrechen (alle Grade: 9,6 %; Grad 3: 0,6 %; Grad 4: 0 %).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fatigue/Ermüdung (alle Grade: 23,6 %; Grad 3: 3,4 %; Grad 4: 0 %), peripheres Ödem (alle Grade: 15,3 %; Grad 3: 0,4 %; Grad 4: 0 %), Fieber (alle Grade: 12,4 %; Grad 3: 1,0 %; Grad 4: 0,1 %).
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Sehr häufig: Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (alle Grade: 35,9 %; Grad 3: 1,3 %; Grad 4: 0,4 %).
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (d.h. unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit der SARCLISA-Infusion, die in der Regel innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beginn der Infusion auftraten) manifestierten sich bei 643 Patienten (36,0 %), die SARCLISA erhielten. Von 1787 Patienten erlebten 605 (33,9 %) eine Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion bei der ersten SARCLISA-Infusion; bei 38 Patienten (2,1 %) traten diese Reaktionen bei nachfolgenden Infusionen erneut auf. Bei 4,8 % der Patienten waren diese Reaktionen vom Schweregrad 1, bei 29,4 % lag Grad 2, bei 1,3% Grad 3 und bei 0,4 % lag Grad 4 vor. Zu den Krankheitszeichen und Symptomen, die sich mit Schweregrad 3 oder 4 manifestierten, zählten Hypertonie (1,4 %) und Dyspnoe (1,0 %).
In 26,8 % der Fälle führten die Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion zur Unterbrechung der Infusion. Die mediane Dauer bis zur Unterbrechung der Infusion betrug 61 Minuten. Die mediane Dauer der ersten SARCLISA-Infusion betrug 3,67 Stunden, die der zweiten Infusion 2,90 Stunden und die der nachfolgenden Infusionen 2,52 Stunden. Die Behandlung mit Isatuximab wurde bei 1,7 % der Patienten aufgrund von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion abgebrochen.
In klinischen Studien zum multiplen Myelom wurden bei 0,3 % der Patienten anaphylaktische Reaktionen im Zusammenhang mit Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion gemeldet. Die Anzeichen und Symptome der anaphylaktischen Reaktionen umfassten Bronchospasmus, Dyspnoe, Angioödem und Schwellung. In der IMROZ-Studie trat bei einem Patienten (0,4 %) eine anaphylaktische Reaktion (Infusionsreaktion Grad 4) auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Infektionen
Infektionen vom Schweregrad 3 oder höher traten mit einer Inzidenz von 30,3 % auf. Die häufigste schwere Infektion waren Pneumonien; Grad 3 lag bei 11,1% der Patienten vor und Grad 4 bei 0,8 %. Bei 4,0 % der Patienten wurde die Behandlung aufgrund einer Infektion abgebrochen. Infektionen mit tödlichem Ausgang wurden bei 3,6 % der Patienten gemeldet.
Immunogenität
Wie alle therapeutischen Proteine ist SARCLISA mit einem Immunogenitätsrisiko verbunden. Die Inzidenz von Anti-Drug-Antibodies (ADA) hängt in hohem Mass von der Empfindlichkeit und Spezifität des Tests ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz der Antikörperpositivität (einschliesslich neutralisierender Antikörper) in einem Test von mehreren Faktoren beeinflusst werden, beispielsweise von der Testmethodik, der Probenhandhabung, dem Zeitpunkt der Probengewinnung, den Begleitmedikamenten und der Grundkrankheit. Aus diesem Grund kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Isatuximab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Arzneimittel irreführend sein.
In den 9 klinischen Studien, die zu SARCLISA als Mono- oder Kombinationstherapie beim rezidivierten oder refraktären multiplen Myelom (RRMM) durchgeführt wurden (einschliesslich ICARIA-MM und IKEMA [N = 1023]), betrug die Inzidenz der Entwicklung der Antikörper gegen den Wirkstoff unter der Therapie < 2,0 % (19 von insgesamt 1023 Patienten mit positiver ADA-Reaktion).
In den Studien ICARIA-MM und IKEMA entwickelte keiner der Patienten mit RRMM ADA. Der Status für neutralisierende ADA wurde daher nicht ermittelt. Die ADA zeigten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik, Sicherheit oder Wirksamkeit von SARCLISA.
In allen 3 klinischen Studien, die zu SARCLISA in Kombinationstherapie mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason beim neu diagnostizierten multiplen Myelom (NDMM) durchgeführt wurden, einschliesslich IMROZ, lag die ADA-Inzidenz zwischen 8,7 % und 21,6 %. In der IMROZ-Studie waren von den 263 Patienten mit NDMM, die mit SARCLISA in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason behandelt wurden, 253 auf ADA auswertbar. 22 dieser 253 Patienten (8,7 %) waren positiv auf behandlungsbedingte ADA getestet worden, wovon bei 21 Patienten ein vorübergehendes und bei einem Patienten ein unbestimmtes ADA-Ansprechen angenommen wurde. Unter diesen 22 ADA-positiven Patienten wiesen 13 neutralisierende Antikörper (Inzidenz für neutralisierende Antikörper: 5,1 %) auf. In der IMROZ Studie wurde bei ADA-positiven Patienten ein Trend zu einer geringeren Exposition beobachtet. Es wurde keine bedeutsame Auswirkung von ADA auf die Wirksamkeit von SARCLISA beobachtet. Aufgrund der kleinen Subgruppe von ADA-positiven Patienten können keine Schlussfolgerungen zur Sicherheit gezogen werden.
Ältere Patienten
In der Gesamtpopulation der Teilnehmer an klinischen Studien mit SARCLISA waren 57,3 % (1024 Patienten) mindestens 65 Jahre alt und 14,1 % (252 Patienten) mindestens 75 Jahre alt. Unterschiede im Sicherheitsprofil wurden zwischen Patienten ab 65 Jahren und jüngeren Patienten beobachtet. TEAEs vom Grad ≥3 wurden bei 64,6 % der Patienten unter 65 Jahre und bei 78,8 % der Patienten ab 65 Jahren berichtet. TEAEs vom Grad 5 wurden bei 5,5 % der Patienten unter 65 Jahre und bei 8,7 % der Patienten ab 65 Jahren berichtet. Schwerwiegende TEAEs wurden bei 46,7 % der Patienten unter 65 Jahre und bei 59,3 % der Patienten ab 65 Jahren berichtet. TEAEs, die zu einem endgültigen Abbruch der Behandlung führten, wurden bei 6 % der Patienten unter 65 Jahre und bei 14,4 % der Patienten ab 65 Jahren berichtet.
Von den 263 Patienten mit multiplem Myelom, die in der IMROZ-Studie mit SARCLISA in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason behandelt wurden, waren 69,6 % 70 Jahre und älter und 25,9 % 75 Jahre und älter.
In der IMROZ-Studie traten unerwünschte Wirkungen häufiger in der Isa-VRd-Gruppe bei älteren Patienten ab 70 Jahren auf als bei jüngeren Patienten (< 70 Jahre).
In der IMROZ-Studie traten in der Isa-VRd-Gruppe bei älteren Patienten (≥70 Jahre) im Vergleich zu Patienten unter 70 Jahren eine höhere Rate schwerwiegender unerwünschter Wirkungen (71,6 % gegenüber 68,8 %), unerwünschter Wirkungen vom Grad 5 (13,1 % gegenüber 6,3 %) und derjenigen, die zu einem definitiven Behandlungsabbruch führten (24,6 % gegenüber 18,8 %) auf.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
In der IMROZ-Studie wurden schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei 75,8 % der Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 im Vergleich zu 69,0 % bei Patienten mit einer eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 und unerwünschte Wirkungen vom Grad 5 bei 15,2 % der Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 im Vergleich zu 9,6 % bei Patienten mit einer eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2 in der Isa-VRd-Gruppe beobachtet.
Pädiatrische Population
In einer einarmigen Phase-II-Studie, die mit 67 pädiatrischen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphatischer Leukämie oder akuter myeloischer Leukämie durchgeführt wurde, wurden alle hinsichtlich der Sicherheit auswertbaren therapiebedingten unerwünschten Ereignisse (treatment emerging adverse events, TEAE) vom Grad ≥3 bei 79,1 % der Patienten berichtet. Die häufigsten TEAE vom Grad ≥3, die bei > 10 % der Patienten auftraten, umfassten febrile Neutropenie (41,8 %), septischen Schock (11,9 %) und Stomatitis (10,4 %). Die Zugabe von SARCLISA zu Standardchemotherapien veränderte nicht das erwartete Sicherheitsprofil, das bei Standardchemotherapien in dieser pädiatrischen Population beobachtet wurde, und entsprach dem Sicherheitsprofil von Isatuximab bei Erwachsenen mit multiplem Myelom in den Studien ICARIA-MM und IKEMA (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.