Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Nilemdo wurde in 4 placebokontrollierten Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie (N = 3'621) unter Einschluss von Patienten mit Hypercholesterinämie bei der maximal verträglichen Statin-Dosis (2 Studien; n = 3'008) sowie Patienten, deren maximal verträgliche Statindosis der niedrigsten zugelassenen Dosis oder weniger entsprach (2 Studien, n = 613), untersucht. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in Schlüsselstudien im Zusammenhang mit Nilemdo waren Hyperurikämie (3,8 %), Schmerzen in einer Extremität (3,1 %), Anämie (2,5 %) und Gicht (1,4 %). Mehr Patienten unter Nilemdo als unter Placebo brachen die Behandlung aufgrund von Muskelkrämpfen (0,7 % versus 0,3 %), Diarrhö (0,5 % versus < 0,1 %), Schmerzen in einer Extremität (0,4 % versus 0) und Übelkeit (0,3 % versus 0,2 %) ab, wenngleich die Unterschiede zwischen Bempedoinsäure und Placebo nicht signifikant waren. Das Sicherheitsprofil in der kardiovaskulären Outcomes-Studie ( n = 13'965) entsprach dem in den Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie beschriebenen, allgemeinen Sicherheitsprofil.
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die für Bempedoinsäure basierend auf den Inzidenzraten aus den Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie und den expositionsbereinigten Inzidenzraten aus der kardiovaskulären Outcomes-Studie berichteten unerwünschten Wirkungen sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000) und sehr selten (< 1/10'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie.
Gelegentlich: Hämoglobin erniedrigt.
Selten: Thrombozytose, Leukopenie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gicht, Hyperurikämiea.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Abdominalschmerz oder abdominale Beschwerdenb.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Aspartataminotransferase erhöht.
Gelegentlich: Alaninaminotransferase erhöht, Leberfunktionstest erhöht.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, Muskelspasmen, CPK im Blut erhöht.
Gelegentlich: Sehnenruptur.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Glomeruläre Filtrationsrate erniedrigt.
Gelegentlich: Kreatinin im Blut erhöht, Blutharnstoff erhöht.
a Hyperurikämie umfasst Hyperurikämie und Harnsäure im Blut erhöht.
b Abdominalschmerz oder abdominale Beschwerden beinhaltet Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, Schmerzen Unterbauch und abdominale Beschwerden.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Sehnenruptur
Nilemdo ist mit einem erhöhten Risiko für Sehnenruptur oder -verletzung assoziiert. In klinischen Studien traten Sehnenrupturen bei 0,2 % der mit Nilemdo behandelten Patienten auf, verglichen mit 0 % der Patienten, die Placebo erhielten. Betroffene Lokalisationen waren die Rotatorenmanschette (Schultergelenk), Bizepssehne und Achillessehne. Die Sehnenrupturen traten in den ersten Wochen bis Monaten der Behandlung mit Nilemdo auf. Sehnenrupturen können mit erhöhter Häufigkeit bei Patienten auftreten, die über 60 Jahre alt sind, Kortikosteroide oder Fluorchinolone einnehmen, eine Niereninsuffizienz haben oder bei denen bereits Sehnenerkrankungen in der Vorgeschichte vorliegen
Wenn bei einem Patienten eine Sehnenruptur auftritt, ist die Nilemdo unverzüglich abzusetzen. Wenn bei einem Patienten Gelenkschmerzen, -schwellungen oder -entzündungen auftreten, ist die Absetzung von Nilemdo zu erwägen. Die Patienten sind anzuweisen, beim ersten Anzeichen einer Sehnenerkrankung oder -ruptur zu ruhen und sich bei Symptomen einer Sehnenerkrankung oder -ruptur an ihren Arzt zu wenden. Bei Patienten mit Sehnenerkrankungen oder Sehnenrupturen in der Vorgeschichte ist eine therapeutische Alternative zu erwägen.
Erhöhte Leberenzymwerte
Bei Patienten, die Nilemdo erhielten, wurde von Erhöhungen der Transaminasewerte (AST und/oder ALT) im Serum berichtet. In den Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie betrug die Inzidenz von Erhöhungen (≥3× ULN) der Lebertransaminasespiegel 0,7 % bei mit Nilemdo behandelten Patienten und 0,3 % in der Placebo-Gruppe. In der kardiovaskulären Outcomes-Studie traten Erhöhungen der Lebertransaminasewerte von >3× ULN bei den mit Bempedoinsäure behandelten Patienten (1,6 %) ebenfalls häufiger auf als bei den mit Placebo behandelten Patienten (1,0 %). Diese erhöhten Transaminasewerte verliefen im Allgemeinen asymptomatisch, waren nicht mit erhöhten Bilirubinwerten ≥2× ULN oder einer Cholestase verbunden und gingen bei fortgesetzter Behandlung oder nach Absetzen der Therapie auf die Ausgangswerte zurück.
Erhöhte Harnsäurewerte im Serum
In klinischen Studien mit Nilemdo wurden erhöhte Harnsäurewerte im Serum berichtet, vermutlich aufgrund der Hemmung der OAT2abhängigen renalen tubulären Sekretion (siehe Abschnitt «Interaktionen»). In den Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie wurde unter Nilemdo nach 12 Wochen eine mittlere Erhöhung der Harnsäurewerte um 47,6 Mikromol/l (0,8 mg/dl) gegenüber den Ausgangswerten beobachtet. Die Erhöhungen der Harnsäurewerte im Serum traten gewöhnlich in den ersten 4 Behandlungswochen auf und gingen nach Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück. In den Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie wurde Gicht von 1,4 % der mit Nilemdo behandelten Patienten und 0,4 % der Patienten unter Placebo berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In der kardiovaskulären Outcomes-Studie wurde bei den mit Bempedoinsäure behandelten Pateinten nach 3 Monaten eine mittlere Erhöhung der Harnsäurewerte um 47,6 Mikromol/l (0,8 mg/dl) gegenüber den Ausgangswerten beobachtet, und Gicht wurde bei den mit Bempedoinsäure behandelten Patienten (3,1 %) ebenfalls häufiger berichtet als unter Placebo (2,1 %). In beiden Behandlungsgruppen hatten Patienten mit Gicht häufiger eine Vorgeschichte von Gicht und/oder Harnsäure-Ausgangswerten über der ULN.
Wirkungen auf Serumkreatinin und den Blut-Harnstoff-Stickstoff-Spiegel im Serum
Für Bempedoinsäure wurde gezeigt, dass sie den Kreatinin- und den Blut-Harnstoff-Stickstoff (Blood Urea Nitrogen, BUN)-Spiegel im Serum erhöht. In den Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie wurde nach 12 Wochen im Zusammenhang mit Bempedoinsäure eine mittlere Erhöhung der Serumkreatininwerte um 4,4 Mikromol/l (0,05 mg/dl) und eine mittlere Erhöhung des BUN um 0,61 mmol/l (1,7 mg/dl) gegenüber den Ausgangswerten beobachtet. Die Erhöhungen des Kreatinins und des BUN im Serum traten gewöhnlich in den ersten 4 Behandlungswochen auf; daraufhin blieben die Werte stabil und gingen nach Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück. Ein ähnlicher mittlerer Anstieg des Serumkreatinins (5,8 Mikromol/l [0,066 mg/dl]) und BUN (0,82 mmol/l [2,3 mg/dl]) wurden mit Bempedoinsäure in der kardiovaskulären Outcomes-Studie beobachtet.
Die beobachteten Erhöhungen des Kreatininspiegels im Serum stehen möglicherweise im Zusammenhang mit der Inhibition der OAT2-abhängigen renal-tubulären Sekretion von Kreatinin durch Bempedoinsäure (siehe Abschnitt «Interaktionen»), was eine dem Arzneimittel inhärente Substratinteraktion darstellt und nicht auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion hinzuweisen scheint. Diese Wirkung ist bei der Deutung veränderter Werte der geschätzten Kreatinin-Clearance bei mit Nilemdo behandelten Patienten zu berücksichtigen, insbesondere bei Patienten mit Erkrankungen oder unter Behandlung mit Arzneimitteln, die eine Überwachung der geschätzten Kreatinin-Clearance erfordern.
Verminderte Hämoglobinwerte
In klinischen Studien mit Nilemdo wurden verminderte Hämoglobinwerte beobachtet. In den Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie wurde bei 4,6 % der Patienten in der Nilemdo-Gruppe und bei 1,9 % der Patienten in der Placebo-Gruppe eine Abnahme der Hämoglobinwerte gegenüber den Ausgangswerten um ≥2 g/dl und unter die untere Grenze des Normalbereichs (LLN) beobachtet. Abnahmen der Hämoglobinwerte um mehr als 5 g/dl und < LLN wurden mit ähnlicher Häufigkeit von der Nilemdo- und der Placebo-Gruppe berichtet (0,2 % bzw. 0,2 %). Die Abnahmen der Hämoglobinwerte traten gewöhnlich in den ersten 4 Behandlungswochen auf und gingen nach Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück. Unter den Patienten mit normalen Hämoglobinwerten zu Studienbeginn kam es bei 1,4 % der Patienten in der Nilemdo-Gruppe und bei 0,4 % der Patienten in der Placebo-Gruppe während der Behandlung zu Hämoglobinwerten unter der LLN. In den Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie wurde Anämie von 2,5 % der mit Nilemdo behandelten Patienten und 1,6 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In der kardiovaskulären Outcomes-Studie wurden ähnliche Abnahmen der Hämoglobinwerte beobachtet, und auch Anämie wurde bei den mit Bempedoinsäure behandelten Patienten (4,7 %) ebenfalls häufiger berichtet als unter Placebo (3,9 %).
Erhöhte Thrombozytenzahl
Bei etwa 9,5 % der Patienten (versus 4,1 % unter Placebo) lagen ein- oder mehrmalig Thrombozytenzahlen von 100 × 109/l oder höher vor. Diese Erhöhungen der Thrombozytenzahl waren asymptomatisch, gingen nicht mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse einher und machten keine medizinischen Massnahmen erforderlich.
Verminderte Leukozytenzahl
Bei etwa 8,7 % der mit Nilemdo behandelten Patienten mit Leukozyten-Ausgangswerten im Normbereich (versus 6,2 % unter Placebo) fiel ein- oder mehrmalig die Leukozytenzahl unter die Untergrenze des Normbereichs. Diese verminderten Leukozytenzahlen waren in der Regel asymptomatisch und machten keine medizinischen Massnahmen erforderlich. In klinischen Studien bestand ein geringfügiges Ungleichgewicht in Bezug auf Infektionen der Haut und Weichteilgewebe einschliesslich Cellulitis (0,7 % versus 0,3%), bei anderen Infektionen gab es hingegen keine Ungleichgewichte.
Erhöhte Kreatinkinase
Bei etwa 1,0 % der Patienten (versus 0,5 % unter Placebo) wurden ein- oder mehrmalig CK-Werte in 5-facher Höhe des Normwertes oder höher gemessen, und bei 0,4 % (versus 0,2 % unter Placebo) kamen CK-Erhöhungen auf das 10-Fache oder mehr vor.
Ältere Population
Von den 3'621 Patienten, die in den Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie mit Bempedoinsäure behandelt wurden, waren 2'098 (58 %) > 65 Jahre alt. In der kardiovaskulären Outcomes-Studie waren 4'141 Patienten (59 %), die mit Bempedoinsäure behandelt wurden, ≥65 Jahre alt, und 1'066 (15 %) der mit Bempedoinsäure behandelten Patienten waren ≥75 Jahre alt. Zwischen der älteren und der jüngeren Population wurde insgesamt kein Unterschied im Hinblick auf die Sicherheit beobachtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden unerwünschten Wirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.