Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Nustendi waren Hyperurikämie (4,7 %) und Obstipation (4,7 %).
In placebokontrollierten Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie (n = 3'621) mit Bempedoinsäure brachen mehr Patienten unter Bempedoinsäure als unter Placebo die Behandlung aufgrund von Muskelkrämpfen (0,7 % versus. 0,3 %), Diarrhö (0,5 % versus < 0,1 %), Schmerzen in einer Extremität (0,4 % versus. 0) und Übelkeit (0,3 % versus 0,2 %) ab, wenngleich die Unterschiede zwischen Bempedoinsäure und Placebo nicht signifikant waren. Das Sicherheitsprofil in der kardiovaskulären Outcomes-Studie mit Bempedoinsäure (n = 13'965) entsprach dem in den Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie beschriebenen, allgemeinen Sicherheitsprofil.
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die für Nustendi, Bempedoinsäure und Ezetimib berichteten unerwünschten Wirkungen sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Unerwünschte Wirkungen von Nustendi
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie, Hämoglobin erniedrigt
Selten: Thrombozytoseb, Leukopenieb
Nicht bekannt: Thrombozytopeniea
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Ausschlag, Anaphylaxie und Angioödema
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gichtb, Hyperurikämiec, Verminderter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen
Nicht bekannt: Depressiona
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen
Nicht bekannt: Parästhesiea
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie
Gelegentlich: Hitzewallunga
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten
Nicht bekannt: Dyspnoea
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Obstipation, Diarrhoe, Abdominalschmerzen oder abdominale Beschwerdend, Übelkeit, Mundtrockenheit, Flatulenz, Gastritis
Gelegentlich: Dyspepsiea, gastroösophageale Refluxkrankheita
Nicht bekannt: Pankreatitisa
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Erhöhte Werte im Leberfunktionstest, Aspartataminotransferase erhöhta, b
Gelegentlich: Alaninaminotransferase erhöhta, b, Gammaglutamyltransferase erhöhta
Nicht bekannt: Hepatitisa, Cholelithiasisa, Cholezystitisa, Ikterusa
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Pruritusa
Nicht bekannt: Erythema multiformea
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgie, CPK im Blut erhöhta, b
Gelegentlich: Nackenschmerzena, Muskelschwächea, Sehnenrupturb
Nicht bekannt: Myopathie/Rhabdomyolysea, Myositisa
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Glomeruläre Filtrationsrate erniedrigtb, Kreatinin im Blut erhöht
Gelegentlich: Blutharnstoff erhöht
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Asthenie, Ermüdung
Gelegentlich: Brustschmerzena, Schmerzena, Peripheres Ödema
a Mit Ezetimib beobachtete unerwünschte Wirkungen
b Mit Bempedoinsäure beobachtete unerwünschte Wirkungen
c Hyperurikämie umfasst Hyperurikämie und Harnsäure erhöht.
d Abdominalschmerz oder abdominale Beschwerden beinhaltet Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, Schmerzen Unterbauch und abdominale Beschwerden.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Sehnenruptur
Bempedoinsäure ist mit einem erhöhten Risiko für Sehnenruptur oder -verletzung assoziiert. In klinischen Studien traten Sehnenrupturen bei 0,2 % der mit Bempedoinsäure behandelten Patienten auf, verglichen mit 0 % der Patienten, die Placebo erhielten. Betroffene Lokalisationen waren die Rotatorenmanschette (Schultergelenk), Bizepssehne und Achillessehne. Die Sehnenrupturen traten in den ersten Wochen bis Monaten der Behandlung mit Bempedoinsäure auf. Sehnenrupturen können mit erhöhter Häufigkeit bei Patienten auftreten, die über 60 Jahre alt sind, Kortikosteroide oder Fluorchinolone einnehmen, eine Niereninsuffizienz haben oder bei denen bereits Sehnenerkrankungen in der Vorgeschichte vorliegen.
Wenn bei einem Patienten eine Sehnenruptur auftritt, ist die Nustendi unverzüglich abzusetzen. Wenn bei einem Patienten Gelenkschmerzen, -schwellungen oder -entzündungen auftreten, ist die Absetzung von Nustendi zu erwägen. Die Patienten sind anzuweisen, beim ersten Anzeichen einer Sehnenerkrankung oder -ruptur zu ruhen und sich bei Symptomen einer Sehnenerkrankung oder -ruptur an ihren Arzt zu wenden. Bei Patienten mit Sehnenerkrankungen oder Sehnenrupturen in der Vorgeschichte ist eine therapeutische Alternative zu erwägen.
Erhöhte Harnsäurewerte im Serum
Nustendi erhöht die Harnsäurewerte im Serum, vermutlich aufgrund der Hemmung der OAT2abhängigen renalen tubulären Sekretion durch Bempedoinsäure (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Unter Nustendi wurde nach 12 Wochen eine mittlere Erhöhung der Harnsäurewerte um 35,7 Mikromol/l (0,6 mg/dl) gegenüber den Ausgangswerten beobachtet. Die Erhöhungen der Harnsäurewerte im Serum traten gewöhnlich in den ersten 4 Behandlungswochen auf und gingen nach Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück. Für Nustendi liegen keine Berichte über Gicht vor. In den Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie mit Bempedoinsäure wurde Gicht von 1,4 % der mit Bempedoinsäure behandelten Patienten und 0,4 % der Patienten unter Placebo berichtet. In der kardiovaskulären Outcomes-Studie wurde bei den mit Bempedoinsäure behandelten Patienten nach 3 Monaten eine mittlere Erhöhung der Harnsäurewerte um 47,6 Mikromol/l (0,8 mg/dl) gegenüber den Ausgangswerten beobachtet, und Gicht wurde bei den mit Bempedoinsäure behandelten Patienten (3,1 %) ebenfalls häufiger berichtet als unter Placebo (2,1 %). In beiden Behandlungsgruppen hatten Patienten mit Gicht häufiger eine Vorgeschichte von Gicht und/oder Harnsäure-Ausgangswerten über der ULN (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wirkungen auf Serumkreatinin und den Blut-Harnstoff-Stickstoff-Spiegel im Serum
Nustendi erhöht den Kreatinin- und den Blut-Harnstoff-Stickstoff (Blood Urea Nitrogen, BUN)-Spiegel im Serum. Unter Nustendi wurde nach 12 Wochen eine mittlere Erhöhung der Serumkreatininwerte um 1,8 Mikromol/l (0,02 mg/dl) und eine mittlere Erhöhung des BUN um 1,0 mmol/l (2,7 mg/dl) gegenüber den Ausgangswerten beobachtet. Die Erhöhungen des Kreatinins und des BUN im Serum traten gewöhnlich in den ersten 4 Behandlungswochen auf; daraufhin blieben die Werte stabil und gingen nach Absetzen der Therapie wieder auf die Ausgangswerte zurück. Ein ähnlicher mittlerer Anstieg des Serumkreatinins (5,8 Mikromol/l [0,066 mg/dl]) und BUN (0,82 mmol/l [2,3 mg/dl]) wurden mit Bempedoinsäure in der kardiovaskulären Outcomes-Studie beobachtet.
Die beobachteten Erhöhungen des Kreatininspiegels im Serum stehen möglicherweise im Zusammenhang mit der Inhibition der OAT2-abhängigen renal-tubulären Sekretion von Kreatinin durch Bempedoinsäure (siehe Abschnitt «Interaktionen»), was eine dem Arzneimittel inhärente Substratinteraktion darstellt und nicht auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion hinweist. Diese Wirkung ist bei der Deutung veränderter Werte der geschätzten Kreatinin-Clearance bei mit Nustendi behandelten Patienten zu berücksichtigen, insbesondere bei Patienten mit Erkrankungen oder unter Behandlung mit Arzneimitteln, die eine Überwachung der geschätzten Kreatinin-Clearance erfordern.
Erhöhte Leberenzymwerte
Bei 2,4 % der Patienten, die Nustendi erhielten, wurde von Erhöhungen der Lebertransaminasewerte (AST und/oder ALT) auf ≥3× ULN berichtet, verglichen mit keinem Patienten unter Placebo. In vier Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie mit Bempedoinsäure betrug die Inzidenz von Erhöhungen (≥3× ULN) der Lebertransaminasewerte (AST und/oder ALT) 0,7 % bei mit Bempedoinsäure behandelten Patienten und 0,3 % in der Placebo-Gruppe. In kontrollierten klinischen Studien zur Kombination von Ezetimib mit gleichzeitig eingeleiteter Statinbehandlung betrug die Inzidenz aufeinanderfolgender erhöhter (≥3× ULN) Lebertransaminasewerte 1,3 % bei Patienten, die Ezetimib mit einem Statin erhielten, und 0,4 % bei Patienten, die nur ein Statin erhielten. In der kardiovaskulären Outcomes-Studie traten Erhöhungen der Lebertransaminasewerte von >3× ULN bei den mit Bempedoinsäure behandelten Patienten (1,6 %) ebenfalls häufiger auf als bei den mit Placebo behandelten Patienten (1,0 %). Die erhöhten Transaminasewerte unter Bempedoinsäure oder Ezetimib verliefen im Allgemeinen asymptomatisch, waren nicht mit erhöhten Bilirubinwerten ≥2× ULN oder einer Cholestase verbunden und gingen bei fortgesetzter Behandlung oder nach Absetzen der Therapie auf die Ausgangswerte zurück.
Verminderte Hämoglobinwerte
In den Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie mit Bempedoinsäure wurde bei 4,6 % der Patienten in der Bempedoinsäure-Gruppe und bei 1,9 % der Patienten in der Placebo-Gruppe eine Abnahme der Hämoglobinwerte gegenüber den Ausgangswerten um ≥2 g/dl und unter die untere Grenze des Normalbereichs (LLN) beobachtet. Abnahmen der Hämoglobinwerte um mehr als 5 g/dl und < LLN wurden mit ähnlicher Häufigkeit von der Bempedoinsäure- und der Placebo-Gruppe berichtet (0,2 % bzw. 0,2 %). Die Abnahmen der Hämoglobinwerte traten gewöhnlich in den ersten 4 Behandlungswochen auf und gingen nach Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück. Unter den Patienten mit normalen Hämoglobinwerten zu Studienbeginn kam es bei 1,4 % der Patienten in der Nustendi-Gruppe und bei 0,4 % der Patienten in der Placebo-Gruppe während der Behandlung zu Hämoglobinwerten unter der LLN. In den Phase-3-Studien zur primären Hyperlipidämie wurde Anämie von 2,5 % der mit Bempedoinsäure behandelten Patienten und 1,6 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In der kardiovaskulären Outcomes-Studie wurden ähnliche Abnahmen der Hämoglobinwerte beobachtet, und auch Anämie wurde bei den mit Bempedoinsäure behandelten Patienten (4,7 %) ebenfalls häufiger berichtet als unter Placebo (3,9 %).
Erhöhte Thrombozytenzahl
Bei etwa 9,5 % der Patienten mit Bempedoinsäure (versus 4,1 % unter Placebo) lagen ein- oder mehrmalig Thrombozytenzahlen von 100 × 109/l oder höher vor. Diese Erhöhungen der Thrombozytenzahl waren asymptomatisch, gingen nicht mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse einher und machten keine medizinischen Massnahmen erforderlich.
Verminderte Leukozytenzahl
Bei etwa 8,7 % der mit Bempedoinsäure behandelten Patienten mit Leukozyten-Ausgangswerten im Normbereich (versus 6,2 % unter Placebo) fiel ein- oder mehrmalig die Leukozytenzahl unter die Untergrenze des Normbereichs. Diese verminderten Leukozytenzahlen waren in der Regel asymptomatisch und machten keine medizinischen Massnahmen erforderlich. In klinischen Studien bestand ein geringfügiges Ungleichgewicht in Bezug auf Infektionen der Haut und Weichteilgewebe einschliesslich Cellulitis (0,7 % versus 0,3%), bei anderen Infektionen gab es hingegen keine Ungleichgewichte.
Erhöhte Kreatinkinase
Bei etwa 1,0 % der Patienten mit Bempedoinsäure (versus 0,5 % unter Placebo) wurden ein- oder mehrmalig CK-Werte in 5-facher Höhe des Normwertes oder höher gemessen, und bei 0,4 % (versus 0,2 % unter Placebo) kamen CK-Erhöhungen auf das 10-Fache oder mehr vor.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden unerwünschten Wirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.