Pharmakokinetik

Absorption
Candesartan cilexetil
Nach oraler Verabreichung wird Candesartan cilexetil in die aktive Substanz Candesartan umgewandelt. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt nach oraler Gabe einer Candesartan cilexetil-Lösung ungefähr 40%. Die relative Bioverfügbarkeit der Tablettenformulierung verglichen mit der Lösung ist ungefähr 34% bei sehr geringer Variabilität.
Die mittlere Peak-Serumkonzentration (Cmax) wird 3 bis 4 Stunden nach Tabletteneinnahme erreicht. Die Candesartan Serumkonzentration nimmt im therapeutischen Dosierungsbereich mit steigender Dosierung linear zu. In der Pharmakokinetik von Candesartan wurden keine geschlechtsabhängigen Unterschiede beobachtet. Die Fläche unter der Serumkonzentration versus Zeitkurve (AUC) von Candesartan wird nicht signifikant durch Nahrung beeinflusst.
Amlodipin
Nach Einnahme therapeutischer Dosen wird Amlodipin nahrungsunabhängig gut resorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen nach 6 bis 12 Stunden erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen beträgt etwa 64 bis 80%.
Steady-State-Konzentrationen werden nach 7- bis 8-tägiger Anwendung erreicht.
Distribution
Candesartan cilexetil
Candesartan ist zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden. Das sichtbare Verteilungsvolumen beträgt 0.1 l/kg.
Amlodipin
Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l/kg. In-vitro konnte gezeigt werden, dass etwa 97.5% des zirkulierenden Amlodipin an Plasmaeiweisse gebunden sind.
Metabolismus
Candesartan cilexetil
Candesartan wird hauptsächlich unverändert via Urin und Galle ausgeschieden und nur in geringem Mass durch hepatische Metabolisierung eliminiert (CYP2C9).
Amlodipin
Der Amlodipin-Metabolismus wird hauptsächlich durch die Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzyme 3A4 (Hauptweg) vermittelt. Die Amlodipin-Clearance ist gering und es wurden keine klinisch relevanten Interaktionen mit mässig starken CYP3A4-Inhibitoren (Diltiazem) oder Substanzen, die den Stoffwechsel über CYP3A4 induzieren, nachgewiesen. Interaktionsstudien mit stärkeren CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol oder Ritonavir) oder –induktoren (z.B. Rifampicin) wurden nicht durchgeführt.
Amlodipin wird grösstenteils zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt.
Elimination
Candesartan cilexetil
Die terminale Halbwertszeit von Candesartan beträgt ungefähr 9 Stunden. Es gibt keine Kumulation nach mehrmaliger Verabreichung. Die totale Plasmaclearance von Candesartan beträgt ca. 0.37 ml/min/kg, mit einer renalen Clearance von ca. 0.19 ml/min/kg. Die renale Elimination erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion.
Nach einer oralen Verabreichung von 14C-markiertem Candesartan cilexetil werden ungefähr 26% der Dosis im Urin als Candesartan und 7% als inaktiver Metabolit ausgeschieden. Ca. 56% der verabreichten Dosis werden in den Faeces als Candesartan und 10% als inaktiver Metabolit gefunden.
Amlodipin
Im Urin werden 10% der Substanz unverändert sowie 60% der Metaboliten ausgeschieden. Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt 35 bis 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Candesartan cilexetil
Erwachsene: Bei Patienten mit einer leichten bis mässigen Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 6-9) wurde im Mittel eine Erhöhung von Cmax um 64% und eine Erhöhung der AUC um 78% beobachtet.
Die Erfahrung bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen (Child-Pugh Score >9) und/oder Cholestase, welche mit Candesartan behandelt wurden, ist limitiert (siehe «Kontraindikationen»).
Nierenfunktionsstörungen
Candesartan cilexetil
Erwachsene: Bei Patienten mit einer schwachen bis mässigen Nierenfunktionsstörung wurden bei wiederholter Gabe eine um ca. 50% erhöhte Cmax und um ca. 70% erhöhte AUC von Candesartan beobachtet, verglichen mit denjenigen mit einer normalen Nierenfunktion. Die terminale Halbwertszeit war jedoch nicht erhöht.
Bei Patienten mit einer stark verminderten Nierenfunktion wurden eine um ca. 50% erhöhte Cmax und eine um ca. 110% erhöhte AUC beobachtet. Die terminale Halbwertszeit war bei diesen Patienten praktisch doppelt so hoch.
Bei Hämodialysepatienten verhält sich die Pharmakokinetik vergleichbar wie bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Ältere Patienten
Candesartan cilexetil
Bei älteren Patienten (über 65jährig) sind im Vergleich zu jüngeren Patienten Cmax von Candesartan um ca. 50% und AUC um ca. 80% erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und das Auftreten von unerwünschten Wirkungen nach einer Verabreichung von Candesartan cilexetil sind bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar.
Amlodipin
Die Zeitspanne bis zum Erreichen von maximalen Plasmakonzentrationen ist bei älteren und jüngeren Patienten gleich. Bei älteren Patienten scheint die Amlodipin-Clearance herabgesetzt zu sein, was zu einer Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit führt. Die Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz entsprachen den Erwartungen in Bezug auf die untersuchte Altersgruppe (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).