Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe
Erdafitinib ist ein intrinsischer hERG-Blocker (human ether-à-go-go-related gene) mit einer proarrhythmischen Neigung, die sich nach intravenöser Verabreichung beim betäubten Hund und Meerschweinchen und nach oraler Verabreichung beim bewussten Hund in einer verlängerten Repolarisation (korrigiertes QT-Intervall) äusserte. Der Wert «keine Wirkung» entspricht einer Sicherheitsspanne von 2,4 in Bezug auf die klinische maximale freie Steady-State-Plasmakonzentration (Cmax,u) für einer einmal täglichen 9-mg-Dosis.
In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden über einen Zeitraum von bis zu 90 Tagen wurde Knorpeldysplasie und Weichteilverkalkung als primäre arzneimittelbedingte Toxizitäten bei Expositionen, die geringer waren als die Expositionen beim Menschen bei allen untersuchten Dosen beobachtet. Wenn Ratten eine mit dem Phosphatbinder Sevelamer ergänzte Nahrung erhielten, verringerte sich die Verkalkung des Weichteilgewebes. Es wurde eine Atrophie der Drüsen- und Epithelstrukturen (Zahnveränderungen, Ausdünnung des Hornhautepithels, Atrophie der Tränendrüse, Veränderungen des Haarkleides und der Nägel) festgestellt.
Weichteilverkalkungen (mit Ausnahme der Mineralisierung der Aorta bei Hunden) und chondroide Dysplasie bei Ratten und Hunden sowie Brustdrüsenatrophie bei Ratten waren am Ende einer vierwöchigen medikamentenfreien Erholungsphase teilweise bis vollständig wiederhergestellt.
Gentoxizität
Erdafitinib induzierte keine Mutationen im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) und war weder im in-vitro-Mikronukleustest noch im in vivo Mikronukleustest an Rattenknochenmark genotoxisch.
Kanzerogenität
Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren durchgeführt, um das kanzerogene Potenzial von Erdafitinib zu untersuchen.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Erdafitinib an Tieren durchgeführt. In der 3-monatigen allgemeinen Toxizitätsstudie in Ratten, wurden Auswirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane (Nekrose der Corpora lutea) beobachtet bei einer Exposition annähernd dem Expositionsbereich in der höchsten empfohlenen klinischen Dosierung von 9 mg.
Erdafitinib war bei Ratten bei ≥4 mg/kg/Tag und bei Expositionen, die bei allen Dosierungen unter den Expositionen beim Menschen lagen, teratogen und embryotoxisch. Die fetale Toxizität war durch Hand- oder Fussdefekte und Missbildungen einiger grosser Blutgefässe wie der Aorta charakterisiert.