Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Dupilumab ist bei Patienten mit atopischer Dermatitis und Asthma vergleichbar.
Absorption
Nach einer subkutan (s. c.) verabreichten Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab betrug die Dauer bis zur maximalen Plasmakonzentration ± Standardabweichung (Cmax) von 70,1 ± 24,1 μg/ml etwa eine Woche.
Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse lag die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit von Dupilumab nach einer s. c. Dosis bei 64 %.
Nach der Anwendung einer Anfangsdosis von 600 mg, gefolgt von einer Dosis von 300 mg alle zwei Wochen oder 300 mg alle zwei Wochen ohne Initialdosis wurden die Steady-State-Konzentrationen bis Woche 16 erreicht.
In den klinischen Studien lagen die mittleren minimalen Serumkonzentrationen im Steady State (± SD) bei einer Dosis von 300 mg alle zwei Wochen zwischen 60,3 ± 35,1 µg/ml und 79,9 ± 41,4 μg/ml und bei einer Dosis von 200 mg alle zwei Wochen zwischen 29,2 ± 18,7 und 36,5 ± 22,2 µg/ml.
Distribution
Basierend auf der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurde das Verteilungsvolumen von Dupilumab auf etwa 4,6 l geschätzt.
Metabolismus
Spezifische Stoffwechselstudien wurden nicht durchgeführt, da Dupilumab ein Protein ist. Es wird erwartet, dass Dupilumab zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren abgebaut wird.
Elimination
Dupilumab wird sowohl auf linearen als auch auf nichtlinearen Wegen parallel eliminiert. Bei höheren Konzentrationen wird Dupilumab vorwiegend über eine nicht sättigbare Proteolyse eliminiert, während bei geringeren Konzentrationen die nichtlineare sättigbare zielvermittelte IL-4R-α-Elimination überwiegt.
Gemäss den Schätzungen einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse betrug die mittlere Dauer der Konzentrationsabnahme von Dupilumab bis unter die untere Nachweisgrenze ab der letzten Steady-State-Dosis für das Behandlungsschema mit 200 mg Q2W 9 Wochen, für das Behandlungsschema mit 300 mg Q2W 10 bis 11 Wochen und für das Behandlungsschema mit 300 mg Q1W 13 Wochen.
Linearität/Nicht-Linearität
Aufgrund der nichtlinearen Clearance erhöht sich die Dupilumab-Exposition, gemessen an der Fläche unter der Kurve, nach s. c. Einzeldosen von 75 – 600 mg mit steigender Dosis überproportional.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht, ethnische Herkunft und Gewicht:
Im Rahmen einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen des Geschlechts und der ethnischen Herkunft auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt.
Die Talspiegel von Dupilumab waren bei Patienten mit einem höheren Körpergewicht niedriger. Dabei wurden keine signifikanten Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Dupilumab festgestellt.
Leberfunktionsstörungen
Da Dupilumab ein monoklonaler Antikörper ist, dürfte die Elimination über die Leber nicht signifikant sein. Es wurden keine klinischen Studien zu den Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dupilumab durchgeführt.
Nierenfunktionsstörungen
Da Dupilumab ein monoklonaler Antikörper ist, dürfte die Elimination über die Nieren nicht signifikant sein. Es wurden keine klinischen Studien zu den Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dupilumab durchgeführt. Im Rahmen der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt. Es liegen nur sehr begrenzte Daten für Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung vor.
Ältere Patienten
Von den 1'472 Patienten mit atopischer Dermatitis, die Dupilumab in einer Phase-II-Dosisfindungsstudie oder in placebokontrollierten Phase-III-Studien erhielten, waren insgesamt 67 Patienten mindestens 65 Jahre alt. Obwohl zwischen älteren und jüngeren Patienten keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit festgestellt wurden, ist die Anzahl der Patienten ab 65 Jahren nicht ausreichend, um zu bestimmen, ob sich deren Ansprechen von dem jüngerer Patienten unterscheidet.
Im Rahmen einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen des Alters auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt. Allerdings umfasste diese Studie nur 61 Patienten ab 65 Jahren.
Nur 79 Patienten mit CRSwNP, die Dupilumab erhielten, waren älter als 65 Jahre, darunter 11 Patienten, die 75 Jahre und älter waren.
Von den 1'977 Asthmapatienten, die Dupilumab erhielten, waren insgesamt 240 Patienten mindestens 65 Jahre alt und 39 Patienten mindestens 75 Jahre alt. Die Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Altersgruppe waren ähnlich wie in der Gesamtstudienpopulation.
Kinder und Jugendliche:
Atopische Dermatitis:
Die Pharmakokinetik von Dupilumab bei Kindern und Jugendlichen (< 6 Jahre) und von Patienten mit einem Körpergewicht von < 15 kg mit atopischer Dermatitis wurde nicht untersucht.
Bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahren mit atopischer Dermatitis, die alle zwei Wochen (Q2W) 200 mg (< 60 kg) oder 300 mg (≥60 kg) erhielten, betrug die mittlere Steady-State-Minimalkonzentration (±SD) von Dupilumab 54,5 ± 27,0 μg/ml.
Bei Kindern von 6 bis 11 Jahren mit atopischer Dermatitis, die eine Dosis von 200 mg alle zwei Wochen (Q2W) (≥30 kg) oder eine Dosis von 300 mg alle vier Wochen (Q4W) (< 30 kg) erhielten, betrugen die mittleren Steady-State-Minimalkonzentrationen ± SD von Dupilumab 86,0 ± 34,6 µg/ml bzw. 98,7 ± 33,2 µg/ml.
Asthma:
Insgesamt 107 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit Asthma wurden in die QUEST-Studie eingeschlossen. Die mittleren Steady-State-Minimalkonzentrationen (±SD) von Dupilumab betrugen 107 ± 51,6 μg/ml bzw. 46,7 ± 26,9 μg/ml für die Behandlungsschemata mit 300 mg bzw. 200 mg alle zwei Wochen. Nach einer Anpassung an das Körpergewicht wurde bei jugendlichen Patienten kein altersbedingter Unterschied bezüglich der Pharmakokinetik festgestellt.
CRSwNP:
CRSwNP tritt normalerweise nicht bei Kindern auf. Die Pharmakokinetik von Dupilumab wurde bei pädiatrischen Patienten (< 18 Jahren) mit CRSwNP nicht untersucht.