Zusammensetzung

Wirkstoffe
Daratumumab.
Daratumumab ist ein humaner monoklonaler Immunglobulin-G1-Kappa (IgG1κ)-Antikörper gegen CD38-Antigen, produziert in einer Säugetier-Zelllinie (Chinese Hamster Ovary [CHO]) unter Verwendung von rekombinanter DNA-Technologie.
Hilfsstoffe
Rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20), L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid Monohydrat, Sorbitol, L-Methionin, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke.
Dieses Arzneimittel enthält 735,1 mg Sorbitol (E 420) pro 15 ml Durchstechflasche.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

DARZALEX SC ist indiziert
·als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens drei frühere Therapielinien erhalten haben, einschliesslich > 1 Proteasomen-Inhibitors (PI) und > 1 immunmodulatorischen Wirkstoffs (IMiD) oder welche gegenüber > 1 PI und IMiD doppel-refraktär waren.
·in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, welche mit einem Proteasom-Inhibitor (PI) und Lenalidomid vorbehandelt wurden und bei denen während oder nach der letzten Therapie eine Krankheitsprogression auftrat (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
·in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder Bortezomib und Dexamethason für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine frühere Therapielinie erhalten haben.
·in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Bortezomib, Melphalan und Prednison für die Behandlung von bisher unbehandelten Patienten mit multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.
DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason ist indiziert für die Behandlung von bisher unbehandelten Patienten mit AL-Amyloidose (Leichtketten-Amyloidose), die keine kardiale Erkrankung NYHA Stadium IIIB oder Stadium IV vorweisen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Nicht intravenös verabreichen.
DARZALEX SC darf nur subkutan verabreicht werden. Für das Arzneimittel gilt eine andere Dosierung und Anleitung zur Anwendung als für intravenöses DARZALEX.
Zur Vermeidung von Medikationsfehlern ist es wichtig, die Etikette auf der Durchstechflasche zu überprüfen, um sicherzustellen, dass es sich bei dem zubereiteten und anzuwendenden Arzneimittel um DARZALEX SC (die subkutane Darreichungsform) und nicht um die intravenöse Darreichungsform von DARZALEX handelt.
Zur Umstellung der Therapie von DARZALEX intravenös auf DARZALEX SC und umgekehrt liegen keine klinischen Daten vor. Dementsprechend kann diesbezüglich auch keine Empfehlung ausgesprochen werden.
Bei Patienten mit niedrigerem Körpergewicht, die DARZALEX SC erhielten, wurden höhere Raten von Neutropenie beobachtet; dies war jedoch nicht mit höheren Raten schwerer Infektionen verbunden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
DARZALEX SC soll durch eine medizinische Fachperson verabreicht werden; insbesondere die erste Dosis soll in einer Umgebung angewendet werden, in der eine angemessene medizinische Infrastruktur verfügbar ist, einschliesslich Zugang zu medizinischen Notfallgeräten zum Management infusionsbedingter Reaktionen (IRRs), falls solche auftreten.
Die Injektion soll von der Verabreichung einer Prä- und Postmedikation begleitet sein (siehe «Empfohlene Begleitmedikationen» weiter unten).
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Erwachsene (18 Jahre und älter)
Multiples Myelom
Dosierungsschema in Kombination mit Lenalidomid oder Pomalidomid (4-wöchige Dosierzyklen) und für Monotherapie
Die empfohlene Dosis beträgt 1800 mg DARZALEX SC, verabreicht als subkutane Injektion über ungefähr 3 - 5 Minuten nach dem folgenden Dosierungsschema:
Tabelle 1: Dosierungsschema für DARZALEX SC als Monotherapie und in Kombination mit Lenalidomid oder Pomalidomid (4-wöchige Dosierzyklen)

a Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 2 Wochen» wird in Woche 9 verabreicht.
b Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 4 Wochen» wird in Woche 25 verabreicht.
Für Dosierungsanweisungen bezüglich der zusammen mit DARZALEX SC verabreichten Arzneimittel (siehe «Klinische Wirksamkeit») und deren entsprechenden Fachinformationen.
Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (Dosierungsschema mit 6-wöchigen Dosierzyklen)
Die empfohlene Dosis beträgt 1800 mg DARZALEX SC, verabreicht als subkutane Injektion über ungefähr 3 - 5 Minuten nach dem folgenden Dosierungsschema:
Tabelle 2: Dosierungsschema für DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison ([VMP]; 6-wöchige Dosierzyklen)

a Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 3 Wochen» wird in Woche 7 verabreicht.
b Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 4 Wochen» wird in Woche 55 verabreicht.
Bortezomib wird in den Wochen 1, 2, 4 und 5 des ersten sechswöchigen Dosierzyklus jeweils zweimal wöchentlich und, anschliessend in acht weiteren sechswöchigen Dosierzyklen in den Wochen 1, 2, 4 und 5 jeweils einmal wöchentlich verabreicht. Für Anweisungen bezüglich der modifizierten Dosierung und Dosierungsschema von Bortezomib, Melphalan und Prednison bei Anwendung zusammen mit DARZALEX SC siehe «Klinische Wirksamkeit».
Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib (Dosierungsschema mit 3-wöchigen Dosierzyklen)
Die empfohlene Dosis beträgt 1800 mg DARZALEX SC, verabreicht als subkutane Injektion über ungefähr 3 - 5 Minuten gemäss dem folgenden Dosierungsschema:
Tabelle 3: Dosierungsschema für DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib (3-wöchige Dosierzyklen)

a Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 3 Wochen» wird in Woche 10 verabreicht.
b Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 4 Wochen» wird in Woche 25 verabreicht.
Für Dosierungsanweisungen bezüglich der zusammen mit DARZALEX SC verabreichten Arzneimittel siehe «Klinische Wirksamkeit» und deren entsprechenden Fachinformationen.
AL-Amyloidose
Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexametason (4-wöchige Dosierzyklen) für Patienten mit AL-Amyloidose
Die empfohlene Dosis beträgt 1800 mg DARZALEX SC, verabreicht als subkutane Injektion über ungefähr 3 - 5 Minuten gemäss dem folgenden Dosierungsschema:
Tabelle 4: Dosierungsschema für DARZALEX SC für Patienten mit AL-Amyloidose in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason ([VCd]; 4-wöchige Dosierzyklen)a

a In der klinischen Studie wurde DARZALEX SC bis zur Krankheitsprogression oder über höchstens 24 Zyklen ab der ersten Dosis der Studienbehandlung verabreicht (~2 Jahre).
b Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 2 Wochen» wird in Woche 9 verabreicht.
c Erste Dosis des Dosierungsschemas «alle 4 Wochen» wird in Woche 25 verabreicht.
Für Dosierungsanweisungen bezüglich der zusammen mit DARZALEX SC verabreichten Arzneimittel siehe «Klinische Wirksamkeit» und deren entsprechenden Fachinformationen.
Auslassen einer Dosis bzw. mehrerer Dosen
Wenn eine geplante Dosis von DARZALEX SC ausgelassen worden ist, soll die Dosis so bald als möglich verabreicht werden und das Dosierungsschema soll unter Beibehaltung des Behandlungsintervalls entsprechend angepasst werden.
Dosisanpassungen
Eine Dosisreduktion von DARZALEX SC wird nicht empfohlen. Ein Dosisaufschub kann erforderlich sein, um im Falle einer hämatologischen Toxizität die Erholung der Zellzahlen im Blut zu ermöglichen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Für Informationen bezüglich der in Kombination mit DARZALEX SC verabreichten Arzneimittel siehe deren entsprechenden Fachinformationen.
In klinischen Studien war keine Anpassung der Geschwindigkeit oder Dosis von DARZALEX SC infolge infusionsbedingter Reaktionen erforderlich.
Empfohlene Begleitmedikationen
Prämedikation
Um das Risiko von Infusionsbedingter Reaktionen (IRRs) zu vermindern, soll allen Patienten 1 - 3 Stunden vor jeder Verabreichung von DARZALEX SC folgende Prämedikation (oral oder intravenös) verabreicht werden:
·Kortikosteroid (lang wirkend oder mittellang wirkend)Monotherapie:100 mg Methylprednisolon oder äquivalent.Nach der zweiten Injektion kann die Dosis des Kortikosteroids auf 60 mg Methylprednisolon reduziert werden.Kombinationstherapie:20 mg Dexamethason (oder äquivalent), verabreicht vor jeder DARZALEX SC-Injektion. Wenn Dexamethason das therapiespezifische Kortikosteroid ist, wird die Dexamethason-Behandlungsdosis an den Tagen der DARZALEX SC -Injektion als Prämedikation angewendet (siehe «Klinische Wirksamkeit»).Zusätzliche therapiespezifische Kortikosteroide (z.B. Prednison) sollen an Tagen mit DARZALEX SC-Verabreichungen nicht angewendet werden, wenn der Patient Dexamethason (oder äquivalent) als Prämedikation erhalten hat.
·Antipyretika (500 bis 1000 mg Paracetamol).
·Antihistaminikum (25 bis 50 mg Diphenhydramin oder äquivalent).
Postmedikation
Um das Risiko von verzögerten IRRs zu vermindern, soll nach der Injektion folgende Postmedikation verabreicht werden:
Monotherapie:
Ein orales Kortikosteroid (20 mg Methylprednisolon oder eine äquivalente Dosis eines mittellang oder lang wirkenden Kortikosteroiden gemäss lokalen Standards) am ersten und zweiten Tag nach jeder DARZALEX SC-Injektion (beginnend am Tag nach der Injektion).
Kombinationstherapie:
Die Verabreichung von niedrig dosiertem oralem Methylprednisolon (≤20 mg) oder äquivalent am Tag nach der DARZALEX SC-Injektion ist in Betracht zu ziehen.
Wenn jedoch am Tag nach der DARZALEX SC-Injektion ein therapiespezifisches Kortikosteroid (z.B. Dexamethason, Prednison) verabreicht wird, ist die zusätzliche Postmedikation nach der Injektion möglicherweise nicht erforderlich (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Wenn bei einem Patienten keine gravierenden IRRs nach den ersten drei Injektionen aufgetreten sind, kann die Postmedikation mit Kortikosteroiden beendet werden (etwaige therapiespezifische Kortikosteroide sind beizubehalten).
Zusätzlich soll bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung in der Vorgeschichte auch die Anwendung einer Postmedikation, die kurz und lang wirkende Bronchodilatatoren und inhalierte Kortikosteroide beinhaltet, in Betracht gezogen werden. Wenn der Patient bis nach den ersten vier Injektionen keine ernsthaften IRRs entwickelt hat, kann diese inhalierte Postmedikation nach der Injektion je nach ärztlicher Einschätzung abgesetzt werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine formalen Studien mit Daratumumab durchgeführt. Es sind keine Dosisanpassungen nötig für Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (siehe «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit mittelschwer oder schwer eingeschränkter Leberfunktion können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit Daratumumab durchgeführt. Gemäss Populations-Pharmakokinetik (PK)-Analysen sind für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassungen nötig (siehe «Pharmakokinetik»).
Keine Daten für Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (Dialysepatienten) lagen vor.
Ältere Patienten
Es werden keine Dosisanpassungen bei älteren Patienten für nötig erachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht gezeigt.
Art der Anwendung
DARZALEX SC ist nicht für die intravenöse Anwendung bestimmt und darf nur als subkutane Injektion verabreicht werden.
Siehe «Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung» für spezielle Vorsichtmassnahmen bevor der Anwendung.
DARZALEX SC ist gebrauchsfertig und zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Anwendung:
·15 ml DARZALEX SC ungefähr 7,5 cm rechts oder links vom Nabel entfernt in das subkutane Gewebe der Bauchdecke über einen Zeitraum von ungefähr 3 bis 5 Minuten injizieren. DARZALEX SC nicht an anderen Körperstellen injizieren, da hierzu keine Daten verfügbar sind.
·Die Injektionsstellen sollten bei jeder Injektion gewechselt werden.
·DARZALEX SC niemals in Bereiche injizieren, an denen die Haut gerötet, gequetscht, druckempfindlich, verhärtet oder vernarbt ist.
·Wenn der Patient Schmerzen verspürt, die Injektion unterbrechen oder die Injektionsgeschwindigkeit reduzieren. Wenn die Schmerzen durch Reduzierung der Injektionsgeschwindigkeit nicht nachlassen, kann auf der anderen Seite der Bauchdecke eine zweite Injektionsstelle gewählt werden, um den Rest der Dosis zu geben.
·Während der Behandlung mit DARZALEX SC keine anderen Medikamente zur subkutanen Anwendung an derselben Stelle wie DARZALEX SC verabreichen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff (Daratumumab) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infusionsbedingte Reaktionen
DARZALEX SC kann schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen (IRRs), einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen, auslösen.
Über IRRs wurde in den klinischen Studien bei ungefähr 9% (74/832) der Patienten berichtet.
Die Mehrheit der IRRs trat bei der ersten Injektion auf und waren Grad 1 - 2. 1% der Patienten hatten eine IRR bei mehr als einer Injektion.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten von IRRs nach Gabe von DARZALEX SC betrug 3,2 Stunden (Bereich 0,15 - 83 Stunden). Die IRRs traten überwiegend am Behandlungstag auf. Bei 1% der Patienten kam es zu einem verzögerten Auftreten von IRRs.
Die Patienten sind während der Injektion und auch im Zeitraum danach ausreichend zu überwachen, dies gilt insbesondere für die erste und zweite Applikation. Im Anschluss an die erste Applikation sollen die Patienten zur Sicherheit über einen Zeitraum von 6 Stunden nachbeobachtet werden.
Die Anzeichen und Symptome der IRRs können Atemwegsbeschwerden wie verstopfte Nase, Husten, Halsreizung, allergische Rhinitis, keuchende Husten, sowie auch Pyrexie, Beschwerden in der Brust, Pruritus, Schüttelfrost, Erbrechen, Übelkeit, Hypotonie und verschwommenes Sehen einschliessen. Es traten schwere Reaktionen auf, darunter Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Hypertonie, Tachykardie und unerwünschte Wirkungen am Auge (einschliesslich chorioidaler Effusion, akuter Myopie und akutem Winkelblockglaukom) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Nach intravenöser Infusion von DARZALEX wurden im Zusammenhang mit IRR auch Fälle von Myokardinfarkt beschrieben.
Die Patienten sollen mit Antihistaminika, Antipyretika und Kortikosteroiden vorbehandelt werden. Bei Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion oder einer lebensbedrohlichen Reaktion (Grad 4) eine angemessene Notfallversorgung einleiten und DARZALEX SC dauerhaft absetzen.
Zur Verringerung des Risikos verzögerter IRRs sollen alle Patienten nach der Injektion von DARZALEX SC orale Kortikosteroide erhalten. Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung in der Vorgeschichte benötigen zum Management respiratorischer Komplikationen möglicherweise eine zusätzliche Postmedikation nach der Injektion. Bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung ist die Verordnung kurz- oder langwirksamer Bronchodilatatoren und inhalativer Kortikosteroide zu erwägen. Beim Auftreten von Augensymptomen ist die Infusion von DARZALEX SC zu unterbrechen und eine sofortige augenärztliche Abklärung zu veranlassen, bevor DARZALEX SC erneut angewendet wird.
Kardiale unerwünschte Ereignisse bei Patienten mit AL-Amyloidose
Bei Patienten mit AL-Amyloidose, die DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason erhielten, kam es zu schwerwiegenden oder tödlichen kardialen unerwünschten Ereignissen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es kam bei 16% der Patienten zu schwerwiegenden kardialen Störungen; tödliche kardiale Störungen traten bei 10% der Patienten auf. Patienten mit NYHA-Klasse IIIA oder Mayo-Erkrankungsstadium IIIA können ein erhöhtes Risiko aufweisen. Es wurden keine Patienten mit NYHA-Klasse IIIB oder Erkrankungsstadium IV untersucht. Es empfiehlt sich, Patienten mit kardialer Beteiligung im Rahmen einer AL-Amyloidose häufiger in Hinblick auf unerwünschte kardiale Ereignisse zu untersuchen und bei Bedarf entsprechende unterstützende Massnahmen zu ergreifen.
Neutropenie bei Patienten mit geringem Körpergewicht
Bei Patienten mit niedrigerem Körpergewicht, die DARZALEX SC erhielten, wurden höhere Raten von Neutropenie beobachtet; dies war jedoch nicht mit höheren Raten schwerer Infektionen verbunden.
In der Studie MMY3012 war die Inzidenz von Neutropenie (unabhängig vom Schweregrad) für die angegebenen Körpergewichtsuntergruppen von Patienten, die intravenöses Daratumumab gegen DARZALEX SC erhielten, wie folgt: ≤52 kg (10,7% gegenüber 21,4%), > 52 - 61 kg (15,6% gegenüber 35,5%) > 61 - 73 kg (12,1% gegenüber 18,7%), > 73 - 85 kg (13,6% gegenüber 14,8%), > 85 kg (14,8% gegenüber 16,9%).
Die Inzidenzen von Neutropenie (Grad 3 oder 4) vom intravenösem Daratumumab gegen DARZALEX SC waren: ≤52 kg (3,6% gegenüber 21,4%), > 52 – 61 kg (13,3% gegenüber 22,6%) > 61 - 73 kg (5,2% gegenüber 13,3%), > 73 - 85 kg (10,6% gegenüber 9,8%), > 85 kg (4,9% gegenüber 7,7%).
Neutropenie/Thrombozytopenie
DARZALEX SC kann eine durch die Hintergrundtherapie induzierte Neutropenie und Thrombozytopenie verstärken (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Das komplette Blutbild ist regelmässig während der Behandlung gemäss den entsprechenden Fachinformationen der Hintergrundtherapien zu überwachen. Patienten mit Neutropenie sind auf Anzeichen einer Infektion zu überprüfen. Ein Aufschub der DARZALEX SC-Dosis kann erforderlich sein, um die Erholung der Zellzahlen im Blut zu ermöglichen. Eine Dosisreduktion von DARZALEX SC wird nicht empfohlen. Eine unterstützende Behandlung mit Transfusionen oder Wachstumsfaktoren sollte in Betracht gezogen werden.
Beeinflussung des indirekten Antiglobulintests (indirekter Coombs-Test)
Daratumumab bindet an CD38, das in geringer Menge auf roten Blutkörperchen (RBCs) vorkommt, und kann zu einem positiven Resultat im indirekten Coombs-Test führen. Ein durch Daratumumab beeinflusster indirekter Coombs-Test kann bis zu 6 Monate nach der letzten Verabreichung von Daratumumab positiv ausfallen. Es soll beachtet werden, dass an RBCs gebundenes Daratumumab die Erkennung von Antikörpern gegen Minor-Antigene im Patientenserum maskieren kann. Die Bestimmung der AB0- und Rh-Blutgruppen ist bei den Patienten nicht beeinträchtigt. Vor Beginn der Behandlung mit Daratumumab sollten Patienten typisiert und gescreent werden. Eine Phänotypisierung kann vor Beginn der Behandlung gemäss den lokalen Standards in Betracht gezogen werden. Eine Genotypisierung der Erythrozyten wird durch Daratumumab nicht beeinflusst und kann jederzeit durchgeführt werden.
Im Falle einer geplanten Bluttransfusion sind die Bluttransfusions-Zentren über diese Beeinflussung des indirekten Antiglobulintests zu informieren (siehe «Interaktionen»). Falls eine Notfalltransfusion erforderlich ist, können AB0/RhD-kompatible RBCs ohne Kreuzprobe gemäss den lokalen Standards der Blutbanken gegeben werden.
Methoden zur Verringerung der Interferenz von Daratumumab umfassen das Behandeln reagierender Erythrozyten mit Dithiothreitol (DTT), um die Bindung von Daratumumab zu lösen, oder andere vor Ort geprüfte Methoden. Da auch das Kell-Blutgruppensystem gegenüber einer Behandlung mit DTT empfindlich ist, sollten Kell-negative Einheiten bereitgestellt werden, nachdem Alloantikörper unter Verwendung von DTT-behandelten Erythrozyten ausgeschlossen oder festgestellt worden sind. Alternativ kann auch eine Bestimmung des Phäno- oder Genotyps in Betracht gezogen werden.
Interferenz bei der Bestimmung eines vollständigen Ansprechens
Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der sowohl durch Serum-Protein Elektrophorese (SPE) als auch durch Immunfixations-Assays (IFE) detektiert werden kann; diese Methoden werden zur klinischen Überwachung des endogenen M-Proteins angewendet. Diese Interferenz kann sich bei manchen Patienten mit IgGκ-Myelomprotein auf die Feststellung eines vollständigen Ansprechens und der Krankheitsprogression auswirken (siehe «Interaktionen»).
Verminderte Wirksamkeit bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde in den klinischen Studien MMY3008 und MMY3013 beim Multiplen Myelom eine verminderte Wirksamkeit von Darzalex in Kombinationstherapie gegenüber Patienten mit normaler Leberfunktion beobachtet. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion soll eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung des Einsatzes von Darzalex durch den Behandelnden vorgenommen werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Prophylaxe gegen Reaktivierung von Herpes Zoster Virus
Innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung mit DARZALEX SC ist eine anti-virale Prophylaxe zur Vorbeugung gegen eine Reaktivierung des Herpes Zoster Virus einzuleiten und bis 3 Monate nach Ende der Behandlung beizubehalten.
Reaktivierung von Hepatitis-B-Virus (HBV)
Bei Patienten unter Behandlung mit Daratumumab wurde über eine Reaktivierung von Hepatitis B (HBV), zum Teil mit tödlichem Verlauf, berichtet. Bei allen Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit DARZALEX SC ein Screening auf HBV durchgeführt werden.
Patienten mit positiver HBV-Serologie sollten während und mindestens sechs Monate lang nach Ende der Behandlung mit DARZALEX SC auf klinische und laborchemische Anzeichen einer HBV-Reaktivierung überwacht werden. Die Patienten sind den aktuellen klinischen Leitlinien entsprechend zu behandeln. Falls klinisch angezeigt, sollte ein Experte für Hepatitis konsultiert werden.
Bei Patienten, die unter Behandlung mit DARZALEX SC eine Reaktivierung von HBV entwickeln, ist die Behandlung mit DARZALEX SC und etwaigen begleitenden Steroiden und/oder einer Chemotherapie zu unterbrechen und eine geeignete Behandlung einzuleiten. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit DARZALEX SC bei Patienten, bei denen die HBV-Reaktivierung unter ausreichender Kontrolle ist, sollte vorher mit einem Experten für Hepatitis besprochen werden.
Sorbitol
Dieses Arzneimittel enthält 735 mg Sorbitol (E 420) pro 15 ml. Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten.

Interaktionen

Arzneimittelinteraktionen
Es wurden keine formale Arzneimittelinteraktionsstudien durchgeführt.
Da es sich bei Daratumumab um einen monoklonalen IgG1Κ-Antikörper handelt, ist es unwahrscheinlich, dass die renale Ausscheidung oder eine über Leberenzyme gesteuerte Metabolisierung des intakten Daratumumab primäre Eliminationswege darstellen. Daher wird nicht erwartet, dass sich Inhibitoren oder Induktoren wirkstoffmetabolisierender Enzyme auf die Elimination von Daratumumab auswirken.
Aufgrund seiner hohen Affinität zu einem bestimmten Epitop auf dem CD38 wird nicht davon ausgegangen, dass Daratumumab wirkstoffmetabolisierende Enzyme inhibiert oder induziert.
Da es keine Überlagerung von Eliminationswegen gibt, werden keine PK-Interaktionen zwischen Daratumumab und gleichzeitig angewendeten niedermolekularen Arzneimitteln wie Bortezomib, Lenalidomid, Pomalidomid, Cyclophosphamid, Dexamethason, Melphalan und Prednison erwartet.
Die Konzentrationen von Daratumumab und den Kombinationstherapeutika Bortezomib, Pomalidomid und Thalidomid (nicht zugelassen in der Schweiz) wurden bei gleichzeitiger Anwendung nicht verändert.
Interferenz mit dem indirekten Antiglobulin-Test (indirekter Coombs-Test)
Daratumumab bindet an CD38 auf Erythrozyten und beeinflusst Kompatibilitätsprüfungen, beispielsweise das Antikörper-Screening und Kreuzproben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Interferenz mit Serum-Protein Elektrophorese (SPE) und Immunfixations (IFE)-Assays
Daratumumab ist unter Umständen in Serum-Protein Elektrophorese (SPE) und Immunfixations (IFE)-Assays zur Überwachung krankheitsspezifischer monoklonaler Immunglobuline (M-Protein) nachweisbar. Dies kann bei Patienten mit IgGκ -Myelomprotein zu falsch positiven Ergebnissen im SPE und IFE-Assays führen und die initiale Beurteilung eines kompletten Ansprechens (CR) nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) beeinflussen. Bei Patienten mit anhaltendem, sehr gutem partiellem Ansprechen (Very Good Partial Response, VGPR), bei denen eine Daratumumab-Interferenz vermutet wird, ist zu erwägen, einen validierten Daratumumab-spezifischen IFE-Assay zu verwenden, um Daratumumab von eventuell verbliebenem endogenem M-Protein im Serum des Patienten zu unterscheiden und somit die Bestimmung eines kompletten Ansprechens (CR) zu erleichtern (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Zur Beurteilung des Risikos der DARZALEX SC-Anwendung während der Schwangerschaft sind keine Daten aus Human- oder Tierstudien verfügbar. Tierexperimentelle Studien mit rekombinanter humaner Hyaluronidase zeigten keine Effekte auf die prä- und postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).
Von monoklonalen IgG1-Antikörpern ist bekannt, dass sie nach dem ersten Trimenon der Schwangerschaft die Plazenta passieren. Deshalb sollte DARZALEX SC während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, ausser wenn der Vorteil der Behandlung für die Mutter als bedeutender erachtet wird als die potenziellen Risiken für den Fötus. Falls die Patientin während der Anwendung dieses Präparats schwanger wird, muss die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.
Um eine Exposition des Fötus zu vermeiden, sollten Frauen im gebärfähigen Alter während sowie für 3 Monate nach Ende der DARZALEX SC-Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
Stillzeit
Ob Daratumumab in die Milch von Menschen oder Tieren ausgeschieden wird und ob es die Milchproduktion beeinflusst, ist nicht bekannt. Zur Beurteilung der Wirkung von Daratumumab auf gestillte Säuglinge liegen keine Studien vor.
Maternales IgG wird in die menschliche Milch ausgeschieden, gelangt aber nicht in wesentlicher Menge in den Kreislauf des Säuglings, da es im Gastrointestinaltrakt abgebaut und nicht resorbiert wird. Weil die Risiken von DARZALEX SC bei oraler Aufnahme für den Säugling nicht bekannt sind, muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit DARZALEX SC zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.
Fertilität
Für die Beurteilung potenzieller Wirkungen von Daratumumab auf die Fertilität bei Männern oder Frauen sind keine Daten verfügbar. Tierexperimentelle Studien mit rekombinanter humaner Hyaluronidase zeigten keine Effekte auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Müdigkeit (Fatigue), Übelkeit und Sehstörungen wurden jedoch bei Patienten, die Daratumumab anwendeten, berichtet. Dies sollte beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die nachfolgend beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) bei 639 Patienten mit multiplem Myelom (MM) wider, darunter 260 Patienten aus einer aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (Studie MMY3012), die DARZALEX SC als Monotherapie erhielten, und 149 Patienten aus einer aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (Studie MMY3013), die Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (D-Pd) erhielten. Die Daten spiegeln überdies drei unverblindete klinische Studien wider, in denen DARZALEX SC entweder als Monotherapie (n = 31, MMY1004 und MMY1008) oder in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (D-VMP, n = 67), Lenalidomid und Dexamethason (D-Rd, n = 65) oder mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd, n = 67) angewendet wurde (MMY2040). Die Daten spiegeln zudem die Exposition bei 193 Patienten mit neu diagnostizierter AL-Amyloidose wieder, die in einer aktiv kontrollierten Phase-III-Studie (AMY3001) die subkutane Darreichungsform von DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (D-VCd) erhielten.
Die Sicherheitsdaten geben auch die Exposition gegenüber intravenösem Daratumumab (16 mg/kg) von 2324 Patienten mit multiplem Myelom wieder, einschliesslich 1910 Patienten, die intravenöses Daratumumab in Kombination mit Hintergrundtherapien erhielten, und 414 Patienten, die intravenöses Daratumumab als Monotherapie erhielten. Es sind auch unerwünschte Wirkungen nach der Marktzulassung berücksichtigt.
Die am häufigsten verzeichneten unerwünschten Wirkungen (≥20%) bei Anwendung von Daratumumab (intravenöse oder subkutane Darreichungsform) als Mono- oder als Kombinationstherapie waren IRRs (IV: 39%, SC: 11%), Neutropenie (39%), Infektion der oberen Atemwege (37%), Thrombozytopenie (29%), Diarrhö (29%), Verstopfung (28%), Anämie (27%), periphere sensorische Neuropathie (26%), Fatigue (23%), periphere Ödeme (22%), Übelkeit (22%), Husten (21%) und Pyrexie (21%).
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren Pneumonie (11%), Sepsis (3%), Pyrexie (3%), Bronchitis (2%), Infektion der oberen Atemwege (2%), Influenza (1%), Dehydrierung (1%), Diarrhö (1%), Vorhofflimmern (1%), Synkope (1%) und Lungenödem (< 1%).
Das Sicherheitsprofil der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (bewertet bei 260 und 258 Patienten unter Behandlung mit der subkutanen bzw. intravenösen Darreichungsform in der Phase-III-Studie MMY3012) war dem Sicherheitsprofil der intravenösen Darreichungsform ähnlich mit Ausnahme einer geringeren Rate von IRRs. In der Phase-III-Studie MMY3012 war Neutropenie die einzige unerwünschte Wirkung, die im Zusammenhang mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX mit einer um ≥5% höheren Häufigkeit berichtet wurde als bei Anwendung von intravenösem Daratumumab (Grad 3 oder 4: 13% vs. 8%).
Bei 43% der Patienten, die DARZALEX SC in Kombination mit VCd erhielten, kam es zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 5% der Patienten im Behandlungsarm mit D-VCd auftraten, waren: Pneumonie (9%), Herzversagen (8%) und Sepsis (5%). Zu tödlichen unerwünschten Wirkungen kam es bei 11% der Patienten. Tödliche unerwünschte Wirkungen, die bei mehr als einem Patienten auftraten, waren Herzstillstand (4%), plötzlicher Tod (3%), Herzversagen (3%) und Sepsis (1%).
Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen zusammengefasst, die in den klinischen Studien oder nach der Marktzulassung bei den Patienten unter Behandlung mit intravenösem Daratumumab oder mit subkutanen Darreichungsformen DARZALEX berichtet wurden.
Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000) und sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind, wo zutreffend, unerwünschte Wirkungen nach absteigendem Schweregrad präsentiert.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (37%, Grade 3 - 4: 2%), Pneumonie (17%, Grade 3 - 4: 10%), Bronchitis (14%, Grade 3 - 4: 1%).
Häufig: Infektion der Harnwege, Influenza, Sepsis, COVID-19*.
Gelegentlich: Zytomegalievirus-Infektion, Reaktivierung von Hepatitis-B-Virus*.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (39%, Grade 3 - 4: 33%), Thrombozytopenie (29%, Grade 3 - 4: 17%), Anämie (27%, Grade 3 - 4: 12%), Lymphopenie (14%, Grade 3 - 4: 11%), Leukopenie (11%, Grade 3 - 4: 6%).
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Hypogammaglobulinämie.
Selten: Anaphylaktische Reaktion*.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Appetitmangel (10%, Grade 3 - 4: 1%).
Häufig: Hyperglykämie, Hypokalzämie, Dehydrierung.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Insomnie (15%, Grade 3 - 4: 1%).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (26%, Grade 3 - 4: 3%), Kopfschmerzen (10%, Grad 3: < 1%).
Häufig: Schwindel, Parästhesie, Synkope.
Herzerkrankungen
Häufig: Vorhofflimmern.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (21%, Grad 3: < 1%), Dyspnoe (18%, Grade 3 - 4: 2%).
Häufig: Lungenödem.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (29%, Grade 3 - 4: 4%), Verstopfung (28%, Grade 3 - 4: 1%), Übelkeit (22%, Grad 3: 1%), Erbrechen (14%, Grad 3: 1%).
Häufig: Pankreatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag (10%, Grad 3: 1%).
Häufig: Juckreiz.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Rückenschmerz (16%, Grade 3 - 4: 2%), Muskelspasmen (11%, Grad 3: < 1%), Arthralgie (10%, Grad 3: < 1%).
Häufig: Muskelskelettale Schmerzen im Brustkorb.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fatigue (23%, Grade 3 - 4: 4%), periphere Ödem (22%, Grade 3 - 4: 1%), Pyrexie (21%, Grade 3 - 4: 1%), Asthenie (18%, Grade 3 - 4: 2%).
Häufig: Schüttelfrost, Reaktionen an der Injektionsstelle (basierend auf Studien mit Daratumumab s. c., n = 832), einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als injektionsbedingt definiert werden.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Infusionsbedingte Reaktionen einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als infusions-/injektionsbedingt definiert werden: sehr häufig bei Daratumumab i. v. (n = 2324) (39%, Grad 3: 5%) sowie häufig bei Daratumumab s. c. (n = 832).
* nach der Marktzulassung berichtete unerwünschte Wirkung. Die Häufigkeit wird anhand der Spontanmeldungsrate angegeben.
Beschreibung ausgewählter unerwünschten Wirkungen
Infusionsbedingte Reaktionen
In klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (n = 832) betrug die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen aller Schweregrade 8,2% bei der ersten Injektion von DARZALEX SC (1800 mg, Woche 1), 0,4% bei der Woche 2 Injektion und 1,1% bei nachfolgenden Injektionen. Bei 0,8% der Patienten traten IRRs vom Grad 3 auf. Kein Patient entwickelte IRRs vom Grad 4.
Anzeichen und Symptome von IRRs können Atemwegsbeschwerden wie verstopfte Nase, Husten, Rachenreizungen, allergische Rhinitis, Giemen sowie Pyrexie, Schmerzen im Brustkorb, Juckreiz, Schüttelfrost, Erbrechen Übelkeit und Hypotonie einschliessen. Es traten schwere Reaktionen auf, darunter Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Hypertonie, Tachykardie und unerwünschte Wirkungen am Auge (einschliesslich chorioidaler Effusion, akuter Myopie und akutem Winkelblockglaukom) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nach intravenöser Infusion von DARZALEX wurden im Zusammenhang mit IRR auch Fälle von Myokardinfarkt beschrieben.
Reaktionen an der Injektionsstelle (Injection site reactions, ISRs)
In klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (n = 832) betrug die Inzidenz von Reaktionen an der Injektionsstelle jeglichen Grades 7,7%. Es gab keine ISRs vom Grad 3 oder 4. Die häufigsten (> 1%) ISR war Erythem.
Infektion
DARZALEX als Monotherapie
Bei Patienten mit multiplem Myelom, die eine Daratumumab-Monotherapie erhielten, war die Inzidenz von Infektionen zwischen Patienten, die DARZALEX in der subkutanen Darreichungsform oder Daratumumab in der intravenösen Darreichungsform erhielten, ähnlich (52,9% bzw. 50,0%). Infektionen vom Grad 3 oder 4 traten bei Anwendung subkutaner sowie intravenöser Darreichungsform von DARZALEX mit ähnlicher Häufigkeit (11,7% bzw. 14,3%) auf. Die meisten Infektionen waren beherrschbar und führten selten zum Abbruch der Behandlung. Die am häufigsten gemeldete Infektion (Grad 3 oder 4) in allen Studien war Pneumonie. In den aktiv kontrollierten Studien betrugen die Therapieabbrüche aufgrund von Infektionen 1 - 4%; tödliche Infektionen waren hauptsächlich bedingt durch Pneumonie und Sepsis und wurden bei 2,3% der Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom und bei 1% der bisher nicht behandelten Patienten des aktiven Kontrollarms klinischer Studien mit DARZALEX berichtet.
DARZALEX in Kombinationstherapien
Bei den Patienten mit multiplem Myelom, die intravenöses Daratumumab in einer Kombinationstherapie erhielten, wurden tödliche Infektionen, die hauptsächlich bedingt durch Pneumonie und Sepsis waren, bei 2,3% der rezidivierten/refraktären Patienten und bei 1% der bisher nicht behandelten Patienten berichtet.
Bei intravenöser Daratumumab Kombinationstherapie wurden Grad 3 oder 4 Infektionen in Höhe von 21 - 36% bei rezidivierten/refraktären Patienten und von 23 - 32% bei nicht vorbehandelten Patienten beobachtet, wobei Pneumonie die am häufigsten berichtete Grad 3 oder 4 Infektion war. Therapieabbrüche aufgrund von Infektionen wurden in 1 - 4% der Patienten beobachtet, tödlich verlaufende Infektionen bei 1 - 5% der rezidivierten/refraktären Patienten und bei 1 - 2% der bisher unbehandelten Patienten.
Bei Patienten mit multiplem Myelom, welche die subkutane Darreichungsform von DARZALEX in einer Kombinationstherapie erhielten, wurde Folgendes berichtet:
·Grad 3 oder Grad 4 Infektionen: D-Pd: 28%, Pd: 23%;
·Grad 5 (tödliche) Infektionen: D-Pd: 5%, Pd: 3%.
Anmerkung: D-Pd = Daratumumab-Pomalidomid-Dexamethason, Pd = Pomalidomid-Dexamethason.
Bei Patienten mit AL-Amyloidose, welche die subkutane Darreichungsform von DARZALEX in einer Kombinationstherapie erhielten, war die Inzidenz von Infektionen wie folgt:
Grad 3 oder 4: D-VCd: 17%, VCd: 10%;
Grad 5: D-VCd: 1%, VCd: 1%.
Unter D-VCd traten infektionsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse Pneumonie (9%) und Sepsis (5%) auf. Darüber hinaus kam es bei 1% zu einem tödlichen unerwünschten Ereignis infolge von Sepsis.
Anmerkung: D-VCd = Daratumumab-Bortezomib-Cyclophosphamid-Dexamethason; VCd = Bortezomib-Cyclophosphamid-Dexamethason.
Kardiale Erkrankungen und AL-Amyloidose-assoziierte Kardiomyopathie
Unter den Patienten mit AL-Amyloidose, die DARZALEX SC in Kombination mit VCd erhielten, hatten 72% zu Behandlungsbeginn eine kardiale Beteiligung nach der Mayo-Klassifikation: Stadium I (3%), Stadium II (46%) und Stadium III (51%). Zu schwerwiegenden kardialen Erkrankungen kam es bei 16% der Patienten (bei 8% der Patienten mit Mayo-Stadium I und II sowie bei 28% mit Stadium III). Schwerwiegende kardiale Erkrankungen, die bei > 2% der Patienten auftraten, beinhalteten Herzversagen (8%), Herzstillstand (4%) und Arrhythmie (4%). Unter der Gabe von DARZALEX SC in Kombination mit VCd traten tödliche kardiale Erkrankungen bei 10% der Patienten auf (bei 5% der Patienten mit Mayo-Stadium I und II sowie bei 19% mit Stadium III). Tödliche kardiale Erkrankungen, die bei mehr als einem Patienten im Behandlungsarm mit D-VCd auftraten, waren Herzstillstand (4%), plötzlicher Tod (3%) und Herzversagen (3%).
Bei einer medianen Nachbeobachtung von 11,4 Monaten waren die Todesfälle (D-VCd 14% gegenüber VCd 15%) in beiden Behandlungsarmen der Studie AMY3001 hauptsächlich auf eine AL-Amyloidose-assoziierte Kardiomyopathie zurückzuführen. Unter D-VCd betrug die Inzidenz von Grad 5 Ereignisse in den Zyklen von 1 - 6 13% und in den Zyklen von 7 und mehr 1%.
Hämolyse
In der Phase-III-Studie MMY3007 wurde bei 2/346 Patienten der D-VMP-Gruppe und bei 1/345 Patienten der VMP-Gruppe eine intravaskuläre Hämolyse vom Grad 1 - 2, die anschliessend wieder abklang, festgestellt. Eine kontinuierliche Überwachung dieses möglichen Sicherheitssignals wird in klinischen Studien und in verfügbaren Sicherheitsdaten nach Marktzulassung erfolgen.
Spezialpopulationen
Ältere Patienten
Von den 3549 Patienten, die Daratumumab in der empfohlenen Dosis erhielten (s.c., n = 832; i.v., n = 2717), waren 38% 65 bis 75 Jahre alt und 16% waren 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war bei älteren Patienten höher als bei jüngeren (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom (n = 1976) waren Lungenentzündung (11%) und Sepsis (4%) die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei älteren Patienten (≥65 Jahre) häufiger auftraten. Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren (n = 777), war die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung, die bei älteren Menschen (≥75 Jahre) häufiger auftrat, eine Lungenentzündung (16%).
Bei Patienten mit neu diagnostiziertem AL-Amyloidosis (n = 193) war die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung, die bei älteren Patienten (≥65 Jahre) häufiger auftrat, eine Lungenentzündung.
In der Phase-III-Studie MMY3007, in der die Behandlung mit D-VMP mit der Behandlung mit VMP bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren, verglichen wurde, stieg die Rate starker, schwerwiegender oder tödlich verlaufender unerwünschter Ereignisse mit dem Patientenalter an. Diese Beobachtung war in beiden Behandlungsarmen in ähnlichem Ausmass festzustellen, sodass zwischen den D-VMP-behandelten und den VMP-behandelten Patienten kein klinisch signifikanter Unterschied bei den altersspezifischen unerwünschten Ereignissen auftrat.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Es liegt keine Erfahrung mit Überdosierung in klinischen Studien mit DARZALEX SC vor.
Behandlung
Es ist kein spezifisches Antidot für die Behandlung einer DARZALEX SC-Überdosierung bekannt. Im Falle einer Überdosierung soll der Patient bezüglich Anzeichen oder Symptomen von unerwünschten Wirkungen überwacht werden und sofort eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FC01
Die subkutane Darreichungsform von DARZALEX enthält rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20). rHuPH20 baut lokal und vorübergehend Hyaluronan (HA), ein natürlich im ganzen Körper vorkommendes Glycoaminoglycan in der extrazellulären Matrix des subkutanen Raums ab, indem es die Bindung zwischen den beiden Zuckern (N-Actetylglucosamin und Glucuronsäure), aus denen HA besteht, spaltet.
Wirkungsmechanismus
Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper (mAb), der an das CD38-Protein bindet, das auf der Oberfläche der Zellen von einer Vielzahl maligner Erkrankungen des Blutes (inklusive klonaler Plasmazellen bei multiplen Myelom und AL-Amyloidosis) sowie auf anderen Zelltypen und Geweben exprimiert wird. Das CD38-Protein hat verschiedene Funktionen, wie z.B. rezeptorvermittelte Adhäsion, Signalübertragung und enzymatische Aktivität.
Es konnte gezeigt werden, dass Daratumumab das In-vivo-Wachstum von CD38-exprimierenden Tumorzellen stark hemmt. Gemäss In-vitro-Studien kann Daratumumab vielfältige Effektorfunktionen nutzen und so einen immunvermittelten Tumorzelltod bewirken. Diese Studien deuten darauf hin, dass Daratumumab in malignen, CD38 exprimierenden Tumoren eine Tumorzelllyse induzieren kann, nämlich durch komplementabhängige Zytotoxizität (CDC), antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP).
Daratumumab induzierte in vitro nach Fc-vermitteltem Cross-Linking Apoptose.
Zusätzlich modulierte Daratumumab die Enzymaktivität von CD38, indem es die Zyklase-Enzymaktivität hemmte und die Hydrolase-Aktivität stimulierte. Die klinische Bedeutung dieser In-vitro-Effekte und die Auswirkungen auf das Tumorwachstum sind noch nicht vollständig geklärt.
Pharmakodynamik
Natürliche Killer (NK)-Zellzahl und T-Zellzahl
Von NK-Zellen ist bekannt, dass sie grosse Mengen von CD38 exprimieren und für Daratumumab-vermittelte Zelllyse empfänglich sind. Unter Daratumumab-Behandlung wurden Abnahmen in absoluter und prozentualer Zahl der Gesamtzellzahl von NK-Zellen (CD16+CD56+) und von aktivierten (CD16+CD56dim) NK-Zellen im peripheren Vollblut und im Knochenmark beobachtet. Die Ausgangszahlen der NK-Zellen zeigten jedoch keinen Zusammenhang mit dem klinischen Ansprechen.
Von T-Zellen (CD3+, CD4+, und CD8+) ist ebenfalls bekannt, dass sie CD38 exprimieren, wobei dies vom Entwicklungsstadium und Aktivierungsniveau abhängt. Unter Daratumumab-Behandlung wurden signifikante Zunahmen der absoluten Zahl von CD4+ und CD8+T-Zellen und der prozentualen Zahl von Lymphozyten im peripheren Vollblut und im Knochenmark beobachtet. Zusätzlich wurde durch die Sequenzierung von T-Zellrezeptoren-DNA bestätigt, dass die T-Zellklonalität unter Daratumumab-Behandlung erhöht war. Dies deutet auf immunmodulatorische Wirkungen hin, die zum klinischen Ansprechen beitragen können.
Immunogenität
In den Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die in klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX als Mono- oder Kombinationstherapie behandelt wurden, entwickelte < 1% der Patienten therapiebedingte Antikörper gegen Daratumumab. Die Inzidenz therapiebedingter Antikörper gegen Daratumumab betrug 0,8% (2 von 259 Patienten) bei Patienten unter Monotherapie und 0,4% (2 von 497 Patienten) bei Patienten unter Kombinationstherapie.
Bei den Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die in klinischen Studien mit DARZALEX SC als Mono- bzw. Kombinationstherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz therapiebedingter nicht-neutralisierender Anti-rHuPH20-Antikörper 7,5% (bei 19 von 255 Patienten) bzw. 7,3% (bei 36 von 495 Patienten). Die Anti-rHuPH20-Antikörper schienen die Daratumumab-Exposition nicht zu beeinflussen. Die klinische Relevanz der Entwicklung von Anti-Daratumumab- oder Anti-rHuPH20-Antikörpern nach Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX ist nicht bekannt. Der eingesetzte Test hat jedoch Grenzen hinsichtlich der Detektion von gegen Daratumumab gerichteten Antikörpern bei hohen Daratumumab-Konzentrationen. Daher konnte die Inzidenz für die Bildung von Antikörpern unter Umständen nicht zuverlässig bestimmt werden.
Immunogenitätsdaten sind sehr stark abhängig von der Sensitivität und Spezifität der verwendeten Testmethoden. Zusätzlich kann das Auftreten eines positiven Testresultats bei einer Testmethode durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschliesslich Handhabung der Probe, Zeitpunkt der Probenentnahme, Beeinflussung durch Arzneimittel, gleichzeitige Medikation sowie zugrundeliegende Krankheit. Demzufolge kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Daratumumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Erfahrung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX
Monotherapie – rezidiviertes/refraktäres multiples Myelom
In der MMY3012, einer unverblindeten, randomisierten Phase-III-Studie zur Nichtunterlegenheit wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) mit denen von intravenösem Daratumumab (16 mg/kg) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom verglichen, die mindestens 3 vorgängige Therapielinien, einschliesslich eines Proteasom-Inhibitors (PI) und eines Immunmodulators (IMiD), erhalten hatten oder sowohl gegenüber einem Proteasom-Inhibitor als auch gegenüber einem Immunmodulator refraktär waren. Die Behandlung wurde bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität oder bis zum Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt.
Es wurden insgesamt 522 Patienten randomisiert, 263 in den Behandlungsarm mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX und 259 in den Behandlungsarm mit intravenösem Daratumumab. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale zur Baseline waren in den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Das mediane Patientenalter betrug 67 Jahre (Bereich: 33 - 92 Jahre), 55% waren männlich und 78% waren Kaukasier. Das mediane Patientengewicht betrug 73 kg (Bereich: 29 - 138 kg). Die Patienten hatten im Median 4 vorgängige Therapielinien erhalten. Insgesamt hatten 51% der Patienten zuvor eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten, 100% der Patienten waren zuvor sowohl mit PI(s) als auch mit IMiD(s) behandelt worden, und die meisten Patienten waren gegenüber einer vorgängigen systemischen Therapie mit PI und IMiD refraktär (49%).
Die Studie war dazu ausgelegt, die Nichtunterlegenheit der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX gegenüber intravenösem Daratumumab auf der Basis der Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) nach International Myeloma Working Group (IMWG)-Ansprechkriterien und der maximalen CTal vor Dosisgabe an Tag 1 in Zyklus 3 als co-primäre Endpunkte aufzuzeigen (siehe «Pharmakokinetik»).
Die ORR, definiert als Anteil der Patienten mit partiellem Ansprechen (PR) oder besser, betrug in der DARZALEX SC Gruppe 41,1% (95% KI: 35,1% - 47,3%) und in der intravenösen Daratumumab Gruppe 37,1% (95% KI: 31,2% - 43,3%), womit die Studie die primäre Zielsetzung erreichte.
Zusätzlich wurden folgende relevante Ergebnisse gezeigt: 1,9% der Patienten in der subkutanen Gruppe bzw. 2,7% der Patienten in der intravenösen Gruppe erreichten ein komplettes Ansprechen (CR). Ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) wurde bei 17,1% der Patienten der subkutanen Gruppe im Vergleich zu 14,3% der Patienten in der intravenösen Gruppe erreicht. 22,1% der Patienten in der subkutanen Gruppe gegenüber 20,1% der Patienten in der intravenösen Gruppe hatten ein partielles Ansprechen.
Infusionsbedingte Reaktionen wurden bei 33 Patienten (12,7%) der subkutanen Gruppe gegenüber 89 Patienten (34,5%) der intravenösen Gruppe berichtet.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29,3 Monaten betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) im Behandlungsarm mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX 28,2 Monate (95% KI: 22,8, NE) und im Behandlungsarm mit intravenösem Daratumumab 25.6 Monate (95% KI: 22,1, NE).
Kombinationsbehandlungen bei multiplem Myelom
MMY2040 war eine unverblindete Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX in der Dosis 1800 mg:
D-VMP-Arm (67 Patienten): In Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (D-VMP) bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (MM), die für eine Transplantation nicht geeignet sind. Bortezomib wurde während des ersten 6-wöchigen Zyklus in den Wochen 1, 2, 4 und 5 zweimal wöchentlich (Zyklus 1; 8 Dosen) durch subkutane (s. c.) Injektion in einer Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche verabreicht, danach für acht weitere 6-wöchige Zyklen einmal wöchentlich in den Wochen 1, 2, 4 und 5 (Zyklen 2 bis 9; 4 Dosen pro Zyklus). An den Tagen 1 bis 4 der neun 6-wöchigen Zyklen (Zyklus 1 bis 9) wurden Melphalan in einer Dosis von 9 mg/m2 und Prednison in einer Dosis von 60 mg/m2 oral verabreicht. Die Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.
Das mediane Alter betrug 75 Jahre, und ungefähr 51% waren ≥75 Jahre alt. Die Geschlechterverteilung bei den Patienten war gleichmässig. Die meisten Patienten waren weiss (69%). Bei der Voruntersuchung (Screening) hatten 33% ein MM im ISS Stadium I, 45% hatten ein MM im ISS-Stadium II und 22% hatten ein MM im ISS Stadium III.
D-Rd-Arm (65 Patienten): In Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (D-Rd) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MM. Lenalidomid (25 mg einmal täglich oral an den Tagen 1 - 21 von wiederholten 28-tägigen [4-wöchigen] Zyklen) wurde mit einer niedrigen Dosis von Dexamethason 40 mg/Woche (oder einer reduzierten Dosis von 20 mg/Woche bei Patienten > 75 Jahre oder solchen mit einem BMI < 18,5) gegeben. Die Gabe der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.
Das mediane Alter betrug 69 Jahre. Die meisten Patienten waren männlich (69%) und weiss (69%). Beim Screening hatten 42% ein MM im ISS-Stadium I, 30% hatten ein MM im ISS-Stadium II und 28% hatten ein MM im ISS-Stadium III. Die Patienten hatten im Median 1 vorgängige Therapielinie erhalten, 52% der Patienten hatten eine vorgängige autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten. Die Mehrzahl der Patienten (95%) war vorgängig mit einem PI behandelt worden, 59% hatten vorgängig einen Immunmodulator erhalten, darunter 22%, die vorgängig mit Lenalidomid behandelt worden waren. 54% der Patienten hatten vorgängig sowohl einen PI als auch Immunmodulatoren erhalten.
D-VRd Arm (67 Patienten): In Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd) bei Patienten mit neu diagnostiziertem MM, bei denen eine Transplantation in Frage kommt. Bortezomib wurde in den Wochen 1 und 2 zweimal wöchentlich durch Injektion s. c. in einer Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche gegeben. Lenalidomid wurde an den Tagen 1 bis 14 einmal täglich in einer Menge von 25 mg oral gegeben. Dexamethason wurde in 3-wöchigen Zyklen niedrig dosiert mit 40 mg/Woche verabreicht. Die Gesamtbehandlungsdauer betrug 4 Zyklen.
Das mediane Alter betrug 59 Jahre. Die meisten Patienten (81%) gehörten der Altersgruppe 18 bis < 65 Jahre an und waren männlich (72%). Die meisten Patienten waren weiss (57%); 45% hatten beim Screening ein MM im ISS-Stadium I, 34% hatten ein MM im ISS-Stadium II und 21% hatten ein MM im ISS-Stadium III.
Das Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR) wurde bei 88,1% (90% KI: 79,5 - 93,9) der Patienten im D-VMP Arm sowie bei 90,8% (90% KI: 82,6 - 95,9) der Patienten im D-Rd Arm erreicht.
Sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) oder besser (sCR + CR + VGPR) hatten 64,2% (90% KI: 53,5 - 73,9) der Patienten im D-VMP Arm und 64,6% (90% KI: 53,7 - 74,5) der Patienten im D-Rd Arm.
Die primären Endpunkte ORR für D-VMP und D-Rd wurden somit erreicht.
Kombinationstherapie mit Pomalidomid und Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom
Studie MMY3013 war eine offene, randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-III-Studie, in der die Behandlung mit DARZALEX SC (1800 mg) in Kombination mit Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (D-Pd) mit der Behandlung mit Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (Pd) bei Patienten mit multiplem Myelom verglichen wurde, die mindestens eine vorgängige Therapie mit Lenalidomid und einem Proteasom-Inhibitor (PI) erhalten hatten. Eine Vorbehandlung mit einem CD38 Antikörper war nicht gestattet. Pomalidomid (4 mg einmal täglich oral an den Tagen 1 - 21 von wiederholten 28-tägigen [4-wöchigen] Zyklen) wurde mit einer Dosis von oral oder intravenös verabreichtem Dexamethason von 40 mg/Woche (oder einer reduzierten Dosis von 20 mg/Woche bei Patienten im Alter von > 75 Jahren) gegeben. An den Tagen der DARZALEX SC Verabreichung wurden 20 mg Dexamethason als Prämedikation vor der Injektion gegeben, der Rest am Tag nach der Verabreichung. Bei Patienten, welche die reduzierte Dexamethason-Dosis erhielten, wurde die gesamte 20-mg-Dosis als Prämedikation vor der Verabreichung von DARZALEX SC gegeben. Anpassungen der Dosis von Pomalidomid und Dexamethason wurden gemäss den entsprechenden Fachinformationen vorgenommen. Die Behandlung wurde in beiden Armen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.
Insgesamt wurden 304 Patienten randomisiert: 151 in den D-Pd-Arm und 153 in den Pd-Arm. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale zu Studienbeginn waren in den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Das mediane Patientenalter betrug 67 Jahre (Bereich: 35 bis 90 Jahre), 18% waren ≥75 Jahre alt, 53% waren männlich und 89% Kaukasier. Die Patienten hatten im Durchschnitt (Median) 2 vorgängige Therapielinien erhalten. Eine vorgängige Therapielinie erhalten hatten 11% der Patienten, wovon 16 Patienten in den D-Pd-Arm randomisiert wurden. Patienten, die nur eine Therapielinie erhalten hatten, mussten auf Lenalidomid refraktär sein, definiert als Progression unter oder innerhalb von 60 Tagen nach Lenalidomid. Alle anderen Patienten mussten mindestens eine partielle Remission auf eine vorangegangene Therapielinie gehabt haben. Alle erhielten vorgängig eine Therapie mit einem Proteasom-Inhibitor (PI) und Lenalidomid und 56% der Patienten erhielten vorgängig eine Stammzellentransplantationen (ASZT). Die Mehrheit der Patienten war refraktär gegenüber Lenalidomid (80%), gegenüber einem PI (48%) oder sowohl gegenüber einem immunmodulatorischen Wirkstoff als auch einem PI (42%). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS nach den Kriterien der IMWG.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16,9 Monaten zeigte die Primäranalyse des PFS in der Studie MMY3013 im D-Pd-Arm eine statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zum Pd-Arm; das mediane PFS betrug im D-Pd-Arm 12,4 Monate und 6,9 Monate im Pd-Arm (HR: 0,63; 95% KI: 0,47 – 0,85; p-Wert = 0,0018). Das mediane OS wurde in keiner der Behandlungsgruppen erreicht. Insgesamt wurden 98 Todesfälle beobachtet (n = 47 (31,5%) im D-Pd-Arm vs. n = 51 (34%) im Pd-Arm). In der finalen OS-Analyse, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 39,6 Monaten, wurden 174 Todesfälle beobachtet (n = 83 (55%) im D-Pd-Arm vs. n = 91 (59,5%) im Pd-Arm); der Unterschied war nicht statistisch signifikant (HR: 0,82; 95%-KI: 0,61 – 1,11). Das geschätzte mediane OS betrug im D-Pd-Arm 34,4 Monate (95%-KI: 23,7 - 40,3) und 23,7 Monate (95%-KI: 19,6 – 29,4) im Pd-Arm. Von den Patienten (102 (67%) Patienten im Pd- und 72 (48%) Patienten im D-Pd-Arm), die eine Folgetherapie erhielten, hatten 70 (46%) Patienten im Pd-Arm gegenüber 7 (4,6%) der Patienten im D-Pd-Arm eine anti-CD38 basierte Therapie erhalten.
Das Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR) auf der Grundlage des Intent-to-Treat-Kollektivs wurde bei 68,9% Patienten im D-Pd-Arm und bei 46,4% Patienten im Pd-Arm erreicht. Im D-Pd-Arm erzielten 9,3% der Patienten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR) gegenüber 1,3% der Patienten im Pd-Arm. 15,2% der Patienten im D-Pd-Arm erreichten ein komplettes Ansprechen (CR) gegenüber 2,6% der Patienten im Pd-Arm. Im D-Pd-Arm hatten 26,5% der Patienten ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) gegenüber 15,7% der Patienten im Pd-Arm. Die Rate der Patienten ohne minimale Resterkrankung (MRD) betrug 8,7% im D-Pd-Arm und 2,0% im Pd-Arm. Die Beurteilung auf MRD erfolgte mit dem NGS basierten clonoSEQ® assay und beruhte auf einem Schwellenwert von 10-5 gemäss den IMWG-Konsenskriterien.
In Subgruppenanalysen wurden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (deren Status definiert gemäss NCI Organ Dysfunction) kein Vorteil im PFS im DPd-Arm (n = 5) gegenüber dem Pd-Arm (n = 26) beobachtet (HR: 1,72; 95%-KI: 0,84 – 3,5). Aufgrund der geringen Stichprobengrösse sollten diese Ergebnisse jedoch mit Vorsicht interpretiert werden.
Kombinationstherapie mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason bei Patienten mit AL-Amyloidose
Studie AMY3001, eine offene, randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-III-Studie, verglich die Behandlung der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (D-VCd) mit der Behandlung mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (VCd) bei Patienten mit neu diagnostizierter AL-Amyloidose.
Die Randomisierung war stratifiziert gemäss dem System zur Einteilung der kardialen Stadien (Europäische Modifizierung der kardialen Stadieneinteilung nach Mayo 2004), nach den Ländern, die Patienten mit AL-Amyloidose üblicherweise autologe Stammzellentransplantationen (ASZT) anbieten, sowie nach Nierenfunktion.
Bortezomib (s.c.; 1,3 mg/m2 Körperoberfläche), Cyclophosphamid (oral oder i.v.; 300 mg/m2 Körperoberfläche; Maximaldosis 500 mg) und Dexamethason (oral oder i.v.; 40 mg oder reduzierte Dosis von 20 mg bei Patienten über 70 Jahren oder mit einem Body-Mass-Index [BMI] < 18,5 oder jenen mit Hypervolämie, schlecht eingestelltem Diabetes mellitus oder vorgängiger Intoleranz gegenüber einer Steroidtherapie) wurden wöchentlich an Tag 1, 8, 15 und 22 von sich wiederholenden, 28 Tage (4 Wochen) dauernden Zyklen verabreicht. An den Tagen der DARZALEX SC Administration wurden 20 mg Dexamethason als Prämedikation vor der Injektion gegeben, die verbliebenen 20 mg Dexamethason wurden am Tag nach der DARZALEX SC Administration verabreicht. Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason wurden in beiden Behandlungsarmen über sechs 28 Tage (4 Wochen) dauernde Zyklen verabreicht, während die DARZALEX SC-Therapie bis zur Krankheitsprogression, zum Beginn einer Folgetherapie oder über höchstens 24 Zyklen ab der ersten Dosis der Studienbehandlung (~2 Jahre) verabreicht wurde. Anpassungen der Dosis von Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason wurden gemäss den entsprechenden Fachinformationen vorgenommen.
Insgesamt wurden 388 Patienten randomisiert, wobei 195 dem D-VCd-Arm und 193 dem VCd-Arm zugeordnet wurden. Zu Studienbeginn waren die demografischen und Krankheits-Charakteristika zwischen den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Der Grossteil (79%) der Patienten wies eine lambda(λ)-Leichtketten-Amyloidose auf. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 34 bis 87), wobei 47% der Patienten ≥65 Jahre alt waren. 58% waren Männer. 76% waren Kaukasier, 17% Asiaten und 3% Afroamerikaner. Gemäss dem System zur klinischen Einteilung der kardialen Stadien bei AL-Amyloidose waren 23% in Stadium I, 40% in Stadium II, 35% in Stadium IIIA und 2% in Stadium IIIB. Patienten mit früherer oder aktueller Diagnose eines multiplen Myeloms sowie mit signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen waren ausgeschlossen (Herzinsuffizienz NYHA Stadium IIIB bis IV, NT-ProBNP > 8500 ng/l, signifikante nicht-Amyloidose assoziierte Kardiomyopathie, unkontrollierte instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, signifikante Herzrhythmusstörungen, QTcF-Zeit Verlängerung über 500ms, systolischer Blutdruck < 90 mm Hg, symptomatische orthostatische Hypotonie). Median waren 2 Organe betroffen (Bereich: 1 bis 6), wobei bei 66% der Patienten 2 oder mehr Organe betroffen waren. Waren lebenswichtige Organe betroffen, so war dies in 71% der Fälle das Herz, in 59% der Fälle die Niere und in 8% der Fälle die Leber.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die bestätigte Rate des kompletten hämatologischen Ansprechens (hematologic complete response, HemCR) laut der auf internationalen Konsenskriterien beruhenden Beurteilung durch eine unabhängige Prüfungskommission (negative Serum- und Urin-Immunfixation, Konzentration der freien Leichtketten unter der oberen Grenze des Normbereichs und ein normales Verhältnis der freien Leichtketten).
In der Studie AMY3001 wurde eine Verbesserung des HemCR im D-VCd-Arm im Vergleich zum VCd-Arm gezeigt.
Ein HemCR wurde bei 53,3% der Patienten im Behandlungsarm mit D-VCd und bei 18,1% der Patienten im Behandlungsarm mit VCd erreicht (p-Wert < 0,0001). Ein sehr gutes partielles Ansprechen (very good partial response, VGPR) wurde bei 25,1% im Behandlungsarm mit D-VCd und bei 31,1% im Behandlungsarm mit VCd erreicht. Ein partielles Ansprechen (partial response, PR) wurde bei 13,3% im Behandlungsarm mit D-VCd und bei 27,5% im Behandlungsarm mit VCd erreicht. Ein hämatologisches sehr gutes partielles Ansprechen oder besser (HemCR + VGPR) wurde bei 78,5% im Behandlungsarm mit D-VCd und bei 49,2% im Behandlungsarm mit VCd erreicht.
Die mediane Nachbeobachtungszeit der Studie betrug 11,4 Monate. Als sekundärer Endpunkt wurde das MOD-PFS (Überleben bis zu schwerer Organschädigung oder Krankheitsprogression) evaluiert, welcher definiert war als hämatologische Progression, schwere (kardiale oder renale) Organschädigung oder Tod. Die Hazard Ratio für das MOD-PFS betrug HR: 0,58; 95% KI: 0,363 - 0,926 für die D-VCd-Gruppe im Vergleich zur VCd-Gruppe.
Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) waren noch nicht ausgereift. Insgesamt wurden 56 Todesfälle beobachtet (n = 27 (13,8%) D-VCd vs. n = 29 (15%) VCd Gruppe).
Klinische Erfahrung mit der intravenösen Darreichungsform von Daratumumab
Für detaillierte Angaben ist die Fachinformation von Daratumumab intravenös zu konsultieren.

Pharmakokinetik

Hinsichtlich der Daratumumab-Exposition wurde in einer Monotherapie-Studie (MMY3012) bei Patienten mit multiplem Myelom nach Gabe der empfohlenen Dosis von 1800 mg der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (wöchentlich über 8 Wochen, alle zwei Wochen über 16 Wochen, danach monatlich) im Vergleich zur Gabe von 16 mg/kg Daratumumab i. v. bei gleichem Dosierungsschema Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf den co-primären Endpunkt der maximalen Talkonzentration CTal (Zyklus 3, Tag 1, vor Dosisgabe) festgestellt (Mittelwert ± Std.-Abw. von 593 ± 306 µg/ml gegenüber 522 ± 226 µg/ml für i. v. Daratumumab mit einem Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von 107,93% (90%-KI: 95,74 - 121,67)).
Bei Patienten mit multiplem Myelom war die Daratumumab-Exposition in einer Kombinationstherapie-Studie mit Pomalidomid und Dexamethason (MMY3013) ähnlich wie bei der Monotherapie, wobei nach Gabe der empfohlenen Dosis von 1800 mg der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (wöchentlich über 8 Wochen, alle zwei Wochen über 16 Wochen, danach monatlich) die maximale Ctal (Zyklus 3, Tag 1 vor der Verabreichung – Mittelwert ± Std.-Abw.) 537 ± 277 µg/ml betrug.
In einer Studie (AMY3001) zur Untersuchung der Kombinationstherapie bei Patienten mit AL-Amyloidose war die maximale CTal (Zyklus 3, Tag 1, vor der Verabreichung) ähnlich wie bei Patienten mit multiplem Myelom mit einer mittleren ± Std.-Abw. von 597 ± 232 µg/ml (nach der Verabreichung der empfohlenen 1800 mg der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX [wöchentlich über 8 Wochen, dann alle 2 Wochen über 16 Wochen, dann monatlich]).
Die höchsten Talspiegel für DARZALEX SC werden sowohl bei Anwendung als Monotherapie als auch bei Anwendung im Rahmen einer Kombinationstherapie typischerweise am Ende des wöchentlichen Dosierungsschemas gemessen.
Die simulierten Talspiegel nach 6 wöchentlichen Dosen von 1800 mg DARZALEX SC im Rahmen einer Kombinationstherapie bei Patienten mit multiplem Myelom waren vergleichbar mit denen bei Anwendung einer Monotherapie mit 1800 mg DARZALEX SC.
Eine Analyse der Populationspharmakokinetik (Populations-PK) im Zusammenhang mit der Anwendung von DARZALEX SC als Monotherapie und als Kombinationstherapien bei Patienten mit multiplem Myelom wurde durchgeführt mit Daten von 487 Patienten, die DARZALEX SC, und von 255 Patienten, die Daratumumab i. v. erhielten. Die vorhergesagten PK-Expositionen sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5: Daratumumab-Exposition bei Patienten mit multiplem Myelom nach einer Monotherapie mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) oder Daratumumab i. v. (16 mg/kg)

Eine Analyse der Populationspharmakokinetik mit Daten, die sich auf eine Kombinationstherapie mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX bei AL-Amyloidose-Patienten bezogen, umfasste die Daten von 211 Patienten. Bei der empfohlenen Dosis von 1800 mg lagen die vorhergesagten Daratumumab-Konzentrationen im Vergleich zu Patienten mit multiplem Myelom leicht höher, aber im Allgemeinen im gleichen Bereich.
Tabelle 6: Daratumumab-Exposition bei Patienten mit AL-Amyloidose nach der Verabreichung von DARZALEX SC

Absorption
In der empfohlenen Dosis von 1800 mg beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von DARZALEX SC bei Patienten mit multiplem Myelom 69% bei einer Absorptionsrate von 0,012 h-1, wobei Spitzenkonzentrationen nach 120 h auftreten (Tmax). In der empfohlenen Dosis von 1800 mg wurde die absolute Bioverfügbarkeit bei Patienten mit AL-Amyloidose nicht geschätzt, die Absorptionsratenkonstante betrug 0,77 Tag-1 (VK 8,31%) und die Maximalkonzentrationen traten bei Patienten mit AL-Amyloidose nach ca. 4 Tagen auf.
Distribution
Bei Patienten mit multiplem Myelom unter Daratumumab-Monotherapie beträgt der im Modell ermittelte mittlere Schätzwert des Distributionsvolumens im zentralen Kompartiment (V1) 5,25 l (VK 36,9%) und im peripheren Kompartiment (V2) 3,78 l. Wurde Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason verabreicht, betrug der im Modell ermittelte mittlere Schätzwert des Distributionsvolumens im V1 4,36 l (VK 28,0%) und im V2 2,80 l.
Bei Patienten mit AL-Amyloidose beträgt der im Modell ermittelte Schätzwert des Distributionsvolumens nach subkutaner Verabreichung 10,8 l (VK 3,1%).
Dies deutet darauf hin, dass Daratumumab hauptsächlich im Gefässsystem lokalisiert und die Distribution im extravaskulären Gewebe begrenzt ist.
Metabolismus
Da Daratumumab ein mAk ist, sind die üblichen In-vitro- oder Ex-vivo-Tests zur Beurteilung des Metabolismus oder der PK-Eigenschaften von Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht nicht anwendbar.
Elimination
Daratumumab wird parallel durch lineare und nichtlineare sättigbare zielvermittelte Clearance eliminiert. Bei Patienten mit multiplem Myelom unter Daratumumab-Monotherapie beträgt der anhand eines populationspharmakokinetischen Modells geschätzte mittlere Clearance-Wert von Daratumumab 119 ml/Tag (VK 58,7%) und 104 ml/Tag (VK 43,5%), wenn Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason verabreicht wurde. Bei Patienten mit AL-Amyloidose beträgt die Clearance nach subkutaner Verabreichung 210 ml/Tag (VK 4,1%).
Bei Patienten mit multiplem Myelom unter Daratumumab-Monotherapie beträgt der geometrische Mittelwert des modellbasierten Post-hoc-Schätzwerts für die mit einer linearen Elimination verbundene Halbwertszeit 20,4 Tage (VK 22,4%) und 19,7 Tage (CK 15,3%), wenn Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason verabreicht wurde. Bei Patienten mit AL-Amyloidose beträgt der geometrische Mittelwert des modellbasierten Post-hoc-Schätzwerts für die mit einer linearen Elimination verbundene Halbwertszeit 27,5 Tage (VK 74,0%). Bei Monotherapie und Kombinationsbehandlungen wird der Steady-State nach ungefähr 5 Monaten unter Dosierung alle 4 Wochen in der empfohlenen Dosis und nach dem empfohlenen Zeitplan (1800 mg einmal wöchentlich für 8 Wochen, dann alle 2 Wochen für 16 Wochen und danach alle 4 Wochen) erreicht.
Linearität/Nicht Linearität
Daratumumab weist sowohl eine konzentrations- als auch eine zeitabhängige Pharmakokinetik mit paralleler linearer und nichtlinearer, sättigbarer zielvermittelter Elimination auf.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine formalen Studien mit subkutaner Darreichungsform von DARZALEX durchgeführt.
Populations-PK-Analysen wurden durchgeführt bei Patienten mit multiplem Myelom, die eine Monotherapie mit subkutaner Darreichungsform von DARZALEX erhielten oder bei Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die verschiedene Kombinationstherapien erhielten. Es wurden dabei keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab zwischen Patienten mit normaler Leberfunktion und solchen mit leicht eingeschränkter Leberfunktion beobachtet. Die Anzahl der Patienten mit mittelgradig und stark eingeschränkter Leberfunktion war zu gering, um aussagekräftige Schlussfolgerungen für diese Personengruppen treffen zu können.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit subkutaner Darreichungsform von DARZALEX durchgeführt. Ausgehend von vorbestehenden Daten über die Nierenfunktion der Patienten mit multiplem Myelom, die DARZALEX subkutane Darreichungsform für Monotherapie erhielten, oder der Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die verschiedene Kombinationstherapien erhielten, wurden Populations-PK-Analysen durchgeführt, und es wurden dabei keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab zwischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und solchen mit normaler Nierenfunktion beobachtet.
Ältere Patienten und Geschlecht
Basierend auf Populations-PK-Analysen bei Patienten (33 - 92 Jahre), die eine Monotherapie oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, hatte das Alter keinen klinisch relevanten Einfluss auf die PK von Daratumumab. Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Alters bei den Patienten erforderlich.
Das Geschlecht hatte einen statisch signifikanten Einfluss auf die PK-Parameter von Patienten mit multiplem Myelom, aber nicht von Patienten mit AL-Amyloidose. Bei Frauen wurde eine leicht höhere Exposition als bei Männern beobachtet, der Unterschied der Exposition wird allerdings nicht als klinisch relevant angesehen. Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts bei den Patienten erforderlich.
Ethnische Zugehörigkeit
In die Populations-PK-Analysen der Patienten mit multiplem Myelom wurden 526 Weisse, 24 Schwarze, 27 Weisse hispanischer Abstammung oder Latinos, 79 Asiaten, 1 Hawaiianer oder Inselbewohner aus dem Pazifik und 85 andere Ethnien und in denen der Patienten mit AL-Amyloidose wurden 163 Weisse, 8 Schwarze, 7 Weisse hispanischer Abstammung, Latinos oder unbekannte ethnische Zugehörigkeit, 24 Asiaten und 1 Indianer oder Eingeborener aus Alaska eingeschlossen. Basierend auf den Populations-PK-Analysen bei Patienten, die entweder eine Monotherapie DARZALEX SC oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, war die Daratumumab-Exposition bei den untersuchten Ethnien ähnlich.
Körpergewicht
Die Gabe einer Fixdosis von 1800 mg DARZALEX SC als Monotherapie führte in allen Körpergewichtsteilgruppen zu einer ausreichenden Exposition.
Bei Patienten mit multiplem Myelom war die mittlere Talkonzentration (CTal) an Tag 1 Zyklus 3 in der Teilgruppe mit niedrigerem Körpergewicht (≤65 kg) 60% höher und in der Teilgruppe mit höherem Körpergewicht (> 85 kg) 12% niedriger als in der Teilgruppe, die mit i. v. Daratumumab behandelt wurde. Es sind jedoch keine Dosisanpassungen aufgrund des Körpergewichts erforderlich, da die Veränderungen der Exposition nicht als klinisch relevant betrachtet werden.
Bei Patienten mit AL-Amyloidose, die DARZALEX SC 1800 mg/15 ml als Teil einer Kombinationsbehandlung erhielten, und die eine maximale Talkonzentration nach der achten Dosis hatten, war die mittlere maximale Talkonzentration nach der achten Dosis in der Gruppe mit dem höheren Körpergewicht (> 85 kg) um 22% niedriger, während sie in der Gruppe mit dem geringeren Körpergewicht (≤50 kg) um 37% höher war, jeweils im Vergleich zu der Patientengruppe mit einem Körpergewicht zwischen 51 und 85 kg.

Präklinische Daten

Kanzerogenität und Genotoxizität
Es wurden keine Untersuchungen zur Bestimmung des karzinogenen und mutagenen Potentials von Daratumumab durchgeführt. Routinestudien zur Gentoxizität und Karzinogenität sind im Allgemeinen auf biologische Arzneimittel nicht anwendbar, da grosse Proteine nicht in Zellen diffundieren und nicht mit DNA oder Chromosomenmaterial interagieren können.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine Untersuchungen zur Beurteilung der potentiellen Wirkungen von Daratumumab auf Fortpflanzung, Entwicklung und die männliche und weibliche Fertilität durchgeführt.
In Studien mit rekombinanter humaner Hyaluronidase (rHuPH20) wurde bei Affen nach subkutaner Gabe von 22'000 IE/kg (12 Mal höher als die Dosis für den Menschen) keine systemische Exposition gegenüber Hyaluronidase festgestellt. In einer 39-Wochen-Toxizitätsstudie mit wöchentlichen Dosen bis zu 220'000 IE/kg (118 Mal höher als die beim Menschen angewendete Dosis) wurden bei der regelmässigen Kontrolle von Parametern bei den lebenden Tieren, z.B. Analysen der Samenflüssigkeit, der Hormonspiegel bei männlichen Tieren, der Menstruationszyklen, und auch ausgehend von den Daten zur allgemeinen Pathologie, zur Histopathologie und zum Organgewicht keine toxischen Auswirkungen auf das männliche oder weibliche Fortpflanzungssystem festgestellt. Die Bildung von anti-rHuPH20-Antikörpern, welche auch endogene (Affen-)Hyaluronidase neutralisierten, hatte keinen Einfluss auf untersuchten Reproduktionsparameter.
Auch in Kaninchen führte die Bildung von neutralisierenden Antikörpern gegen rHuPH20 und endogene Hyaluronidase nicht zu unerwünschten Wirkungen auf Fertilität und embryo-fetale Entwicklung.
Bei trächtigen Mäusen ergaben sich nach subkutaner Gabe von rHuPH20 330'000 IE/kg (45 Mal höher als die Dosis für den Menschen) täglich während der Organogenese keine Auswirkungen auf die embryo-fetale Entwicklung.
Bei Nachkommen von Mäusen, die von der Implantation bis zur Laktation täglich 990'000 IE/kg rHuPH20 (134 Mal höher als die Dosis für den Menschen) subkutan erhielten, wurden keine Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung bis zur Geschlechtsreife festgestellt.
Bei Mäusen hatten anti-rHuPH20-Antikörper keinen Einfluss auf die prä- und postnatale Entwicklung.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, ausser mit den in «Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung» erwähnten.
Haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflaschen:
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
DARZALEX SC enthält kein Konservierungsmittel, das Arzneimittel sollte sofort verwendet werden.
Unpunktiert kann die Durchstechflasche maximal 24 Stunden bei Umgebungstemperatur und -licht gelagert werden.
Vorbereitete Spritze
Wird die Spritze mit DARZALEX SC nicht sofort verwendet, kann sie bis zu 24 Stunden gekühlt, gefolgt von bis zu 12 Stunden bei 15 – 25 °C und Raumlicht aufbewahrt werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2 - 8 °C) lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Für die Lagerung des geöffneten Arzneimittels siehe «Haltbarkeit».
Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung
DARZALEXSC ist gebrauchsfertig und zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
·DARZALEX SC ist mit Spritzenmaterial aus Polypropylen oder Polyethylen, subkutanen Infusionssets aus Polypropylen, Polyethylen oder Polyvinylchlorid (PVC) und Transfer- und Injektionsnadeln aus Edelstahl kompatibel.
·DARZALEX SC sollte vor der Anwendung einer Sichtprüfung auf Schwebstoffe und Verfärbungen unterzogen werden, sofern die Lösung und das Behältnis dies zulassen. Nicht anwenden, wenn opake Schwebstoffe, Verfärbungen oder andere Fremdpartikel vorhanden sind.
·DARZALEX SC Durchstechflasche aus dem Kühlschrank (2 - 8 °C) nehmen und Umgebungstemperatur (15 - 30 °C) annehmen lassen. Unpunktiert kann die Durchstechflasche maximal 24 Stunden bei Umgebungstemperatur und -licht gelagert werden. Vor direkter Sonneneinstrahlung schützen. Nicht schütteln.
·Die Dosierungsspritze unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen vorbereiten.
·Zur Vermeidung eines Verstopfens der Nadel die Injektionsnadel oder das subkutane Infusionsset erst unmittelbar vor der Injektion auf die Spritze aufsetzen.
·Wird die Spritze mit DARZALEX SC nicht sofort verwendet, kann sie bis zu 24 Stunden gekühlt, gefolgt von bis zu 12 Stunden bei Raumtemperatur (15 – 25 °C) und Raumlicht aufbewahrt werden. Bei Aufbewahrung im Kühlschrank soll die Lösung vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen.
·Nicht verwendetes Arzneimittel oder etwaiges Abfallmaterial ist entsprechend den vor Ort geltenden Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

67689 (Swissmedic).

Packungen

1 Durchstechflasche zu 1800 mg/15 ml [A]

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

April 2023