Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FC01
Die subkutane Darreichungsform von DARZALEX enthält rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20). rHuPH20 baut lokal und vorübergehend Hyaluronan (HA), ein natürlich im ganzen Körper vorkommendes Glycoaminoglycan in der extrazellulären Matrix des subkutanen Raums ab, indem es die Bindung zwischen den beiden Zuckern (N-Actetylglucosamin und Glucuronsäure), aus denen HA besteht, spaltet.
Wirkungsmechanismus
Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper (mAb), der an das CD38-Protein bindet, das auf der Oberfläche der Zellen von einer Vielzahl maligner Erkrankungen des Blutes (inklusive klonaler Plasmazellen bei multiplen Myelom und AL-Amyloidosis) sowie auf anderen Zelltypen und Geweben exprimiert wird. Das CD38-Protein hat verschiedene Funktionen, wie z.B. rezeptorvermittelte Adhäsion, Signalübertragung und enzymatische Aktivität.
Es konnte gezeigt werden, dass Daratumumab das In-vivo-Wachstum von CD38-exprimierenden Tumorzellen stark hemmt. Gemäss In-vitro-Studien kann Daratumumab vielfältige Effektorfunktionen nutzen und so einen immunvermittelten Tumorzelltod bewirken. Diese Studien deuten darauf hin, dass Daratumumab in malignen, CD38 exprimierenden Tumoren eine Tumorzelllyse induzieren kann, nämlich durch komplementabhängige Zytotoxizität (CDC), antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP).
Daratumumab induzierte in vitro nach Fc-vermitteltem Cross-Linking Apoptose.
Zusätzlich modulierte Daratumumab die Enzymaktivität von CD38, indem es die Zyklase-Enzymaktivität hemmte und die Hydrolase-Aktivität stimulierte. Die klinische Bedeutung dieser In-vitro-Effekte und die Auswirkungen auf das Tumorwachstum sind noch nicht vollständig geklärt.
Pharmakodynamik
Natürliche Killer (NK)-Zellzahl und T-Zellzahl
Von NK-Zellen ist bekannt, dass sie grosse Mengen von CD38 exprimieren und für Daratumumab-vermittelte Zelllyse empfänglich sind. Unter Daratumumab-Behandlung wurden Abnahmen in absoluter und prozentualer Zahl der Gesamtzellzahl von NK-Zellen (CD16+CD56+) und von aktivierten (CD16+CD56dim) NK-Zellen im peripheren Vollblut und im Knochenmark beobachtet. Die Ausgangszahlen der NK-Zellen zeigten jedoch keinen Zusammenhang mit dem klinischen Ansprechen.
Von T-Zellen (CD3+, CD4+, und CD8+) ist ebenfalls bekannt, dass sie CD38 exprimieren, wobei dies vom Entwicklungsstadium und Aktivierungsniveau abhängt. Unter Daratumumab-Behandlung wurden signifikante Zunahmen der absoluten Zahl von CD4+ und CD8+T-Zellen und der prozentualen Zahl von Lymphozyten im peripheren Vollblut und im Knochenmark beobachtet. Zusätzlich wurde durch die Sequenzierung von T-Zellrezeptoren-DNA bestätigt, dass die T-Zellklonalität unter Daratumumab-Behandlung erhöht war. Dies deutet auf immunmodulatorische Wirkungen hin, die zum klinischen Ansprechen beitragen können.
Immunogenität
In den Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die in klinischen Studien mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX als Mono- oder Kombinationstherapie behandelt wurden, entwickelte < 1% der Patienten therapiebedingte Antikörper gegen Daratumumab und 7 Patienten wurden positiv auf neutralisierende Antikörper getestet. Die Inzidenz therapiebedingter Antikörper gegen Daratumumab betrug 1,0% (3 von 300 Patienten) bei Patienten unter Monotherapie und 0,5% (5 von 1070 Patienten) bei Patienten unter Kombinationstherapie.
Bei den Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die in klinischen Studien mit DARZALEX SC als Mono- bzw. Kombinationstherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz therapiebedingter Anti-rHuPH20-Antikörper 10,5% (bei 31 von 296 Patienten) bzw. 8,2% (bei 87 von 1066 Patienten). Die Anti-rHuPH20-Antikörper schienen die Daratumumab-Exposition nicht zu beeinflussen. Die klinische Relevanz der Entwicklung von Anti-Daratumumab- oder Anti-rHuPH20-Antikörpern nach Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX ist nicht bekannt. Der eingesetzte Test hat jedoch Grenzen hinsichtlich der Detektion von gegen Daratumumab gerichteten Antikörpern bei hohen Daratumumab-Konzentrationen. Daher konnte die Inzidenz für die Bildung von Antikörpern unter Umständen nicht zuverlässig bestimmt werden.
Immunogenitätsdaten sind sehr stark abhängig von der Sensitivität und Spezifität der verwendeten Testmethoden. Zusätzlich kann das Auftreten eines positiven Testresultats bei einer Testmethode durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschliesslich Handhabung der Probe, Zeitpunkt der Probenentnahme, Beeinflussung durch Arzneimittel, gleichzeitige Medikation sowie zugrundeliegende Krankheit. Demzufolge kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Daratumumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Erfahrung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX
Monotherapie – rezidiviertes/refraktäres multiples Myelom
In der MMY3012 (COLUMBA), einer unverblindeten, randomisierten Phase-III-Studie zur Nichtunterlegenheit wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) mit denen von intravenösem Daratumumab (16 mg/kg) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom verglichen, die mindestens 3 vorgängige Therapielinien, einschliesslich eines Proteasom-Inhibitors (PI) und eines Immunmodulators (IMiD), erhalten hatten oder sowohl gegenüber einem Proteasom-Inhibitor als auch gegenüber einem Immunmodulator refraktär waren. Die Behandlung wurde bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität oder bis zum Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt.
Es wurden insgesamt 522 Patienten randomisiert, 263 in den Behandlungsarm mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX und 259 in den Behandlungsarm mit intravenösem Daratumumab. Die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsdaten waren in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Das mediane Patientenalter betrug 67 Jahre (Bereich: 33 - 92 Jahre), 55% waren männlich und 78% waren Kaukasier. Das mediane Patientengewicht betrug 73 kg (Bereich: 29 - 138 kg). Die Patienten hatten im Median 4 vorgängige Therapielinien erhalten. Insgesamt hatten 51% der Patienten zuvor eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) erhalten, 100% der Patienten waren zuvor sowohl mit PI(s) als auch mit IMiD(s) behandelt worden, und die meisten Patienten waren gegenüber einer vorgängigen systemischen Therapie mit PI und IMiD refraktär (49%).
Die Studie war dazu ausgelegt, die Nichtunterlegenheit der Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX gegenüber intravenösem Daratumumab auf der Basis der Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) nach International Myeloma Working Group (IMWG)-Ansprechkriterien und der maximalen CTal vor Dosisgabe an Tag 1 in Zyklus 3 als co-primäre Endpunkte aufzuzeigen (siehe «Pharmakokinetik»).
Die ORR, definiert als Anteil der Patienten mit partiellem Ansprechen (PR) oder besser, betrug in der DARZALEX SC Gruppe 41,1% (95% KI: 35,1% - 47,3%) und in der intravenösen Daratumumab Gruppe 37,1% (95% KI: 31,2% - 43,3%), womit die Studie die primäre Zielsetzung erreichte.
Zusätzlich wurden folgende relevante Ergebnisse gezeigt: 1,9% der Patienten in der subkutanen Gruppe bzw. 2,7% der Patienten in der intravenösen Gruppe erreichten ein komplettes Ansprechen (CR). Ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) wurde bei 17,1% der Patienten der subkutanen Gruppe im Vergleich zu 14,3% der Patienten in der intravenösen Gruppe erreicht. 22,1% der Patienten in der subkutanen Gruppe gegenüber 20,1% der Patienten in der intravenösen Gruppe hatten ein partielles Ansprechen.
Infusionsbedingte Reaktionen wurden bei 33 Patienten (12,7%) der subkutanen Gruppe gegenüber 89 Patienten (34,5%) der intravenösen Gruppe berichtet.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29,3 Monaten betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) im Behandlungsarm mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX 28,2 Monate (95% KI: 22,8, NE) und im Behandlungsarm mit intravenösem Daratumumab 25.6 Monate (95% KI: 22,1, NE).
Kombinationsbehandlung mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) geeignet sind
In der offenen, randomisierten, aktiv-kontrollierten Phase-3-Studie MMY3014 (PERSEUS) wurde bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine ASZT geeignet waren, die Induktions- und Konsolidierungstherapie mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) untersucht. Dabei wurde DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd), verglichen mit einer Therapie mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRd). In die Studie wurden Patienten im Alter von ≤70 Jahren eingeschlossen.
Die Patienten erhielten DARZALEX SC (1800 mg) subkutan einmal wöchentlich in den Wochen 1 bis 8 und einmal alle 2 Wochen in den Wochen 9 bis 16 während der Induktion. Nach Woche 16 wurden die Patienten einer Stammzellmobilisierung, einer Hochdosis-Chemotherapie und einer ASZT unterzogen. Innerhalb von 12 Wochen nach der ASZT und nach erfolgreicher Engraftment-Phase, erhielten die Patienten während der Konsolidierung DARZALEX SC einmal alle 2 Wochen in den Wochen 1 bis 8.
Bortezomib wurde als subkutane Injektion (SC) in einer Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche zweimal wöchentlich für zwei Wochen (an den Tagen 1, 4, 8 und 11) jedes 28-tägigen Zyklus in den Wochen 1 bis 16 während der Induktion und in den Wochen 1 bis 8 während der Konsolidierung verabreicht. Lenalidomid wurde oral in einer Dosis von 25 mg täglich an den Tagen 1 bis 21 in den Wochen 1 bis 16 während der Induktion und in den Wochen 1 bis 8 während der Konsolidierung verabreicht. Dexamethason (oral oder intravenös) wurde in einer Dosierung von 40 mg an den Tagen 1 bis 4 und den Tagen 9 bis 12 in den Wochen 1 bis 16 während der Induktion und in den Wochen 1 bis 8 während der Konsolidierung verabreicht. An den Tagen, an denen die Verabreichung von DARZALEX SC (1800 mg) vorgesehen war, wurde die Dexamethason-Dosis oral oder intravenös als Prämedikation verabreicht. Die Dosisanpassungen für Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason wurden gemäss der entsprechenden Fachinformation vorgenommen. Nach der Konsolidierung erhielten die Patienten eine Erhaltungstherapie mit DARZALEX SC in Kombination mit Lenalidomid oder nur Lenalidomid. Die Studie war nicht darauf ausgelegt, die Wirksamkeit von DARZALEX SC in der Erhaltungsphase der Behandlung separat zu analysieren. Die Wirksamkeit von DARZALEX SC in Kombination mit Lenalidomid zur Erhaltungstherapie wurde nicht nachgewiesen.
Insgesamt wurden 709 Patienten randomisiert: 355 in den D-VRd-Arm und 354 in den VRd-Arm. Die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsdaten waren in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Das Durchschnittsalter betrug 60 Jahre (Bereich: 31 bis 70 Jahre). Die meisten Patienten waren männlich (59%), 64% hatten einen ECOG-Score von 0, 31% einen ECOG-Score von 1 und 5% einen ECOG-Score von 2. 51% hatten das ISS-Stadium I, 34% das ISS-Stadium II, 15% das ISS-Stadium III, 22% ein hohes zytogenetisches Risiko (del17p, t[4;14]), t[14;16]).
Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 47,5 Monaten zeigte die primäre Analyse des PFS in der Studie MMY3014 eine Verbesserung des PFS im D-VRd-Arm im Vergleich zum VRd-Arm. Die Behandlung mit D-VRd führte zu einer Verringerung des Risikos eines Fortschreitens der Krankheit oder des Todes um 58% im Vergleich zu VRd allein (HR = 0,42; 95% KI: 0,30, 0,59; p < 0,0001). Das mediane PFS wurde in beiden Armen nicht erreicht.
In der zur Behandlung vorgesehenen Population (ITT) betrug die Gesamtansprechrate (sCR+CR+VGPR+PR) 96,6% (343/355) im D-VRd-Arm und 93,8% (332/354) im VRd-Arm. 87,9% (312/355) im D-VRd-Arm und 70,1% (248/354) im VRd-Arm zeigten ein vollständiges Ansprechen oder besser (sCR+CR). Ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) erzielten 7,3% (26/355) im D-VRd-Arm und 19,2% (68/354) im VRd-Arm, während 1,4% (5/355) im D-VRd-Arm und 4,5% (16/354) im VRd-Arm ein partielles Ansprechen (PR) erreichten. Die Gesamtrate der MRD-Negativität bei Patienten, die sowohl MRD-Negativität (Schwellenwert von 10-5 oder darunter) als auch CR oder besser erreichten, betrug im D-VRd bzw. VRd Arm 75,2% bzw. 47,5%.
Kombinationsbehandlung mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die nicht für eine ASZT geeignet sind
In der offenen, randomisierten, aktiv-kontrollierten Phase-3-Studie MMY3019 (CEPHEUS) wurde bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, bei denen eine ASZT nicht als Ersttherapie vorgesehen war oder die nicht für eine ASZT geeignet waren, die subkutane Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) untersucht. Dabei wurde DARZALEX SC in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd) verglichen mit der Behandlung mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRd).
Um an der Studie teilnehmen zu können, mussten die Patienten die folgenden Kriterien erfüllen:
Diagnose eines multiplen Myeloms gemäss IMWG-Kriterien: Monoklonale Plasmazellen im Knochenmark ≥10% oder Nachweis eines biopsierten Plasmozytoms und dokumentiertes multiples Myelom, das mindestens eines der CRAB- (Kalzium, Nieren, Anämie, Knochen) oder SLiM-Kriterien (Biomarker für Malignität) erfüllt.
Die CRAB-Kriterien umfassen folgende Werte: Hämoglobinwert ≥7,5 g/dl, absolute Neutrophilenzahl > 1,0 x 109/l und Thrombozytenzahl > 70 x 109/l bei Studienteilnehmern, bei denen < 50% der kernhaltigen Knochenmarkzellen Plasmazellen sind; andernfalls Thrombozytenzahl > 50 x 109/l. Zusätzlich sind eine Kreatinin-Clearance von ≥30 ml/min und ein korrigierter Serum-Calciumwert von ≤13,5 mg/dL erforderlich.
Die SLiM Kriterien umfassen folgende Werte: ≥60% monoklonale Plasmazellen im Knochenmark, ein Verhältnis der involvierten zu den nicht-involvierten freien Leichtketten im Serum von ≥100 sowie > 1 fokale Läsion nachgewiesen im MRT.
Ausser einer kurzen Behandlung mit Kortikosteroiden (nicht mehr als 40 mg Dexamethason oder ein Äquivalent pro Tag, insgesamt 160 mg Dexamethason oder ein Äquivalent), durften die Patienten keine vorherige Therapie für das Multiple Myelom erhalten haben.
Die Patienten erhielten DARZALEX SC (1800 mg) subkutan einmal wöchentlich (Tage 1, 8 und 15) in den Zyklen 1 und 2, gefolgt von einer Verabreichung einmal alle drei Wochen in den Zyklen 3 bis 8. Ab Zyklus 9 wurde DARZALEX SC einmal alle vier Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität verabreicht. Bortezomib wurde subkutan (SC) in einer Dosis von 1.3 mg/m2 Körperoberfläche zweimal wöchentlich (an den Tagen 1, 4, 8 und 11) während der wiederholten 21-tägigen (dreiwöchigen) Zyklen 1–8 injiziert. Lenalidomid wurde oral in einer Dosis von 25 mg täglich an den Tagen 1 bis 14 während der Zyklen 1-8 und an den Tagen 1 bis 21 ab Zyklus 9 verabreicht. Dexamethason wurde oral in einer Dosierung von 20 mg an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 der 21-tägigen (dreiwöchigen) Zyklen 1-8 und 40 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22 ab dem 28-tägigen (vierwöchigen) Zyklus 9 angewendet. Bei über 75 Jahre alten Patienten oder Patienten mit einem BMI < 18,5 wurde Dexamethason in einer Dosierung von 20 mg an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in den Zyklen 1-8 und ab Zyklus 9 in einer Dosierung von 20 mg wöchentlich verabreicht. An den Tagen, an denen die Verabreichung von DARZALEX SC (1800 mg) vorgesehen war, wurde die Dexamethason-Dosis oral oder intravenös als Prämedikation verabreicht. Die Dosisanpassungen für Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason wurden gemäss der entsprechenden Fachinformation vorgenommen.
Insgesamt wurden 395 Patienten randomisiert: 197 in den D-VRd-Arm und 198 in den VRd-Arm. Die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsdaten waren in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Das mediane Alter betrug 70 Jahre (Bereich: 31 bis 80 Jahre). 50% waren männlich, 39% hatten einen ECOG-Score von 0, 51% hatten einen ECOG-Score von 1 und 9% hatten einen ECOG-Score von 2. 18% waren < 70 Jahre alt und nicht für eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) geeignet, 27% waren < 70 Jahre alt und nicht für eine ASZT als Ersttherapie vorgesehen und 55% waren ≥70 Jahre alt. 34% hatten das ISS-Stadium I, 38% das ISS-Stadium II und 28% das ISS-Stadium III. 75% hatten ein zytogenetisches Standardrisiko, 13% hatten ein hohes zytogenetisches Risiko (del17p, t[4;14], t[14;16]) und 11% hatten ein unbestimmtes zytogenetisches Risiko. 6% der Patienten hatten ein extramedulläres Plasmozytom und 30% der Patienten hatten eine eingeschränkte Nierenfunktion (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).
Nachfolgend sind die Resultate von Patienten der Studie MMY3019, welche nicht für eine ASZT geeignet waren, aufgeführt. Dabei wurden im D-VRd-Arm 144 Patienten und im VRd-Arm 145 Patienten, welche nicht für eine ASZT geeignet waren, eingeschlossen. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22,4 Monaten zeigte die primäre Analyse der Minimal Residual Disease (MRD) in der Studie MMY3019 eine Verbesserung der Gesamtrate der MRD-Negativität (durch Next Generation Sequencing, Schwellenwert von 10-5 oder darunter) bei Patienten mit einem vollständigen Ansprechen (CR) oder besser im D-VRd-Arm, im Vergleich zu Patienten im VRd-Arm. Die Gesamtraten der MRD-Negativität betrugen 54,2% (95% KI: 45,7, 62,5) im D-VRd-Arm und 35,9% (95% KI: 28,1, 44,2) im VRd-Arm (Odds Ratio [D-VRd versus VRd] 2,12 bei einem 95% KI: 1,32, 3,40; nominal p = 0,0021). Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 58,7 Monaten bei der finalen PFS-Analyse betrugen die Gesamtraten der MRD-Negativität 60,4% (95% KI: 51,9, 68,5) im D-VRd-Arm und 39,3% (95% KI: 31,3, 47,8) im VRd-Arm (Odds Ratio [D-VRd versus VRd] 2,35 bei einem 95% KI: 1,47, 3,78; nominal p = 0,0004).
Zum Zeitpunkt der primären Analyse der MRD wurde eine Verbesserung der Gesamtrate des mindestens vollständigen Ansprechens (CR oder besser) im D-VRd-Arm, im Vergleich zum VRd-Arm beobachtet. Die Gesamtraten des mindestens vollständigen Ansprechens waren 75,7% (95% KI: 67,9, 82,4) im D-VRd-Arm und 58,6% (95% KI: 50,2, 66,7) im VRd-Arm (Odds Ratio [D-VRd versus VRd] 2,21 bei einem 95% KI: 1,33, 3,67, nominal p = 0,0020). Die mindestens vollständige Ansprechrate lag bei der finalen PFS-Analyse bei 80,6% im D-VRd-Arm und 61,4% im VRd-Arm (Odds Ratio [D-VRd versus VRd] 2,63 bei einem 95% KI: 1,54, 4,49).
Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 39,1 Monaten zeigte eine Zwischenanalyse des PFS in der Studie MMY3019 eine Verbesserung des PFS im D-VRd-Arm im Vergleich zum VRd-Arm. Die Behandlung mit D-VRd führte zu einer Verringerung des Risikos für Progression oder des Todes um 47% im Vergleich zu VRd allein (HR = 0,53; 95% KI: 0,34, 0,83, nominal p = 0,0052). Das mediane PFS wurde in keinem der beiden Arme erreicht. Bei der finalen PFS-Analyse mit ausgereifteren PFS-Daten (mediane Nachbeobachtungszeit von 58,7 Monaten) betrug die Hazard Ratio 0,51 (95% KI: 0,35, 0,75). Das mediane PFS wurde im D-VRd-Arm nicht erreicht und betrug im VRd-Arm 49,61 Monate. Die 54-Monats-PFS-Rate betrug 69% (95% KI: 60,3; 76,2) im D-VRd-Arm und 48% (95% KI: 38,9; 56,5) im VRd-Arm.
Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse des PFS wurde im D-VRd-Arm im Vergleich zum VRd-Arm eine Verbesserung der Rate der anhaltenden MRD-Negativität (durch NGS bei oder unter 10-5) bei Patienten, die mindestens ein komplettes Ansprechen erreichten, beobachtet. Die Raten der anhaltenden MRD-Negativität betrugen 43,1% (95% KI: 34,8, 51,6) im D-VRd-Arm und 26,9% (95% KI: 19,9, 34,9) im VRd-Arm (Odds Ratio [D-VRd versus VRd] 2,06 bei einem 95% KI: 1,26, 3,39; nominal p = 0,0046). Die Raten der anhaltenden MRD-Negativität betrugen 46,5% (95% KI: 38,2, 55,0) im D-VRd-Arm und 27,6% (95% KI: 20,5, 35,6) im VRd-Arm (Odds Ratio [D-VRd versus VRd] 2,29 bei einem 95% KI: 1,40, 3,75).
Das mediane Gesamtüberleben wurde in keiner Behandlungsgruppe erreicht. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 58,7 Monaten waren 22,9% der Patienten im D-VRd-Arm und 32,4% der Patienten im VRd-Arm, die nicht für eine ASZT geeignet waren, verstorben (HR = 0,65; 95% KI: 0,42, 1,02).
Die Wirksamkeit von D-VRd konnte bei Patienten, bei denen eine ASZT nicht als Ersttherapie vorgesehen war, nicht nachgewiesen werden.
Kombinationsbehandlungen mit DARZALEX SC in MMY2040
MMY2040 (PLEIADES) war eine unverblindete Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX in der Dosis 1800 mg:
DVMP-Arm (67 Patienten): In Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (DVMP) bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (MM), die für eine Transplantation nicht geeignet sind. Bortezomib wurde während des ersten 6-wöchigen Zyklus in den Wochen 1, 2, 4 und 5 zweimal wöchentlich (Zyklus 1; 8 Dosen) durch subkutane (s. c.) Injektion in einer Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche verabreicht, danach für acht weitere 6-wöchige Zyklen einmal wöchentlich in den Wochen 1, 2, 4 und 5 (Zyklen 2 bis 9; 4 Dosen pro Zyklus). An den Tagen 1 bis 4 der neun 6-wöchigen Zyklen (Zyklus 1 bis 9) wurden Melphalan in einer Dosis von 9 mg/m2 und Prednison in einer Dosis von 60 mg/m2 oral verabreicht. Die Behandlung mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.
Das mediane Alter betrug 75 Jahre, und ungefähr 51% waren ≥75 Jahre alt. Die Geschlechterverteilung bei den Patienten war gleichmässig. Die meisten Patienten waren weiss (69%). Bei der Voruntersuchung (Screening) hatten 33% ein MM im ISS Stadium I, 45% hatten ein MM im ISS-Stadium II und 22% hatten ein MM im ISS Stadium III.
D-Rd-Arm (65 Patienten): In Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (D-Rd) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MM. Lenalidomid (25 mg einmal täglich oral an den Tagen 1 - 21 von wiederholten 28-tägigen [4-wöchigen] Zyklen) wurde mit einer niedrigen Dosis von Dexamethason 40 mg/Woche (oder einer reduzierten Dosis von 20 mg/Woche bei Patienten > 75 Jahre oder solchen mit einem BMI < 18,5) gegeben. Die Gabe der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.
Das mediane Alter betrug 69 Jahre. Die meisten Patienten waren männlich (69%) und weiss (69%). Beim Screening hatten 42% ein MM im ISS-Stadium I, 30% hatten ein MM im ISS-Stadium II und 28% hatten ein MM im ISS-Stadium III. Die Patienten hatten im Median 1 vorgängige Therapielinie erhalten, 52% der Patienten hatten eine vorgängige autologe Stammzelltransplantation (ASZT) erhalten. Die Mehrzahl der Patienten (95%) war vorgängig mit einem PI behandelt worden, 59% hatten vorgängig einen Immunmodulator erhalten, darunter 22%, die vorgängig mit Lenalidomid behandelt worden waren. 54% der Patienten hatten vorgängig sowohl einen PI als auch Immunmodulatoren erhalten.
D-VRd Arm (67 Patienten): In Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd) bei Patienten mit neu diagnostiziertem MM, bei denen eine Transplantation in Frage kommt. Bortezomib wurde in den Wochen 1 und 2 zweimal wöchentlich durch Injektion s. c. in einer Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche gegeben. Lenalidomid wurde an den Tagen 1 bis 14 einmal täglich in einer Menge von 25 mg oral gegeben. Dexamethason wurde in 3-wöchigen Zyklen niedrig dosiert mit 40 mg/Woche verabreicht. Die Gesamtbehandlungsdauer betrug 4 Zyklen.
Das mediane Alter betrug 59 Jahre. Die meisten Patienten (81%) gehörten der Altersgruppe 18 bis < 65 Jahre an und waren männlich (72%). Die meisten Patienten waren weiss (57%); 45% hatten beim Screening ein MM im ISS-Stadium I, 34% hatten ein MM im ISS-Stadium II und 21% hatten ein MM im ISS-Stadium III.
Das Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR) wurde bei 88,1% (90% KI: 79,5 - 93,9) der Patienten im DVMP Arm sowie bei 90,8% (90% KI: 82,6 - 95,9) der Patienten im D-Rd Arm erreicht.
Sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) oder besser (sCR + CR + VGPR) hatten 64,2% (90% KI: 53,5 - 73,9) der Patienten im DVMP Arm und 64,6% (90% KI: 53,7 - 74,5) der Patienten im D-Rd Arm.
Die primären Endpunkte ORR für DVMP und D-Rd wurden somit erreicht.
Kombinationstherapie mit Pomalidomid und Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom
Studie MMY3013 (APOLLO) war eine offene, randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-III-Studie, in der die Behandlung mit DARZALEX SC (1800 mg) in Kombination mit Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (D-Pd) mit der Behandlung mit Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (Pd) bei Patienten mit multiplem Myelom verglichen wurde, die mindestens eine vorgängige Therapie mit Lenalidomid und einem Proteasom-Inhibitor (PI) erhalten hatten. Eine Vorbehandlung mit einem CD38 Antikörper war nicht gestattet. Pomalidomid (4 mg einmal täglich oral an den Tagen 1 - 21 von wiederholten 28-tägigen [4-wöchigen] Zyklen) wurde mit einer Dosis von oral oder intravenös verabreichtem Dexamethason von 40 mg/Woche (oder einer reduzierten Dosis von 20 mg/Woche bei Patienten im Alter von > 75 Jahren) gegeben. An den Tagen der DARZALEX SC Verabreichung wurden 20 mg Dexamethason als Prämedikation vor der Injektion gegeben, der Rest am Tag nach der Verabreichung. Bei Patienten, welche die reduzierte Dexamethason-Dosis erhielten, wurde die gesamte 20-mg-Dosis als Prämedikation vor der Verabreichung von DARZALEX SC gegeben. Anpassungen der Dosis von Pomalidomid und Dexamethason wurden gemäss den entsprechenden Fachinformationen vorgenommen. Die Behandlung wurde in beiden Armen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.
Insgesamt wurden 304 Patienten randomisiert: 151 in den D-Pd-Arm und 153 in den Pd-Arm. Die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsdaten waren in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Das mediane Patientenalter betrug 67 Jahre (Bereich: 35 bis 90 Jahre), 18% waren ≥75 Jahre alt, 53% waren männlich und 89% Kaukasier. Die Patienten hatten im Durchschnitt (Median) 2 vorgängige Therapielinien erhalten. Eine vorgängige Therapielinie erhalten hatten 11% der Patienten, wovon 16 Patienten in den D-Pd-Arm randomisiert wurden. Patienten, die nur eine Therapielinie erhalten hatten, mussten auf Lenalidomid refraktär sein, definiert als Progression unter oder innerhalb von 60 Tagen nach Lenalidomid. Alle anderen Patienten mussten mindestens eine partielle Remission auf eine vorangegangene Therapielinie gehabt haben. Alle erhielten vorgängig eine Therapie mit einem Proteasom-Inhibitor (PI) und Lenalidomid und 56% der Patienten erhielten vorgängig eine Stammzellentransplantationen (ASZT). Die Mehrheit der Patienten war refraktär gegenüber Lenalidomid (80%), gegenüber einem PI (48%) oder sowohl gegenüber einem immunmodulatorischen Wirkstoff als auch einem PI (42%). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS nach den Kriterien der IMWG.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16,9 Monaten zeigte die Primäranalyse des PFS in der Studie MMY3013 im D-Pd-Arm eine statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zum Pd-Arm; das mediane PFS betrug im D-Pd-Arm 12,4 Monate und 6,9 Monate im Pd-Arm (HR: 0,63; 95% KI: 0,47 – 0,85; p-Wert = 0,0018). Das mediane OS wurde in keiner der Behandlungsgruppen erreicht. Insgesamt wurden 98 Todesfälle beobachtet (n = 47 (31,5%) im D-Pd-Arm vs. n = 51 (34%) im Pd-Arm). In der finalen OS-Analyse, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 39,6 Monaten, wurden 174 Todesfälle beobachtet (n = 83 (55%) im D-Pd-Arm vs. n = 91 (59,5%) im Pd-Arm); der Unterschied war nicht statistisch signifikant (HR: 0,82; 95%-KI: 0,61 – 1,11). Das geschätzte mediane OS betrug im D-Pd-Arm 34,4 Monate (95%-KI: 23,7 - 40,3) und 23,7 Monate (95%-KI: 19,6 – 29,4) im Pd-Arm. Von den Patienten (102 (67%) Patienten im Pd- und 72 (48%) Patienten im D-Pd-Arm), die eine Folgetherapie erhielten, hatten 70 (46%) Patienten im Pd-Arm gegenüber 7 (4,6%) der Patienten im D-Pd-Arm eine anti-CD38 basierte Therapie erhalten. Das Gesamtansprechen (sCR+CR+VGPR+PR) auf der Grundlage des Intent-to-Treat-Kollektivs wurde bei 68,9% Patienten im D-Pd-Arm und bei 46,4% Patienten im Pd-Arm erreicht. Im D-Pd-Arm erzielten 9,3% der Patienten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR) gegenüber 1,3% der Patienten im Pd-Arm. 15,2% der Patienten im D-Pd-Arm erreichten ein komplettes Ansprechen (CR) gegenüber 2,6% der Patienten im Pd-Arm. Im D-Pd-Arm hatten 26,5% der Patienten ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) gegenüber 15,7% der Patienten im Pd-Arm. Die Rate der Patienten ohne minimale Resterkrankung (MRD) betrug 8,7% im D-Pd-Arm und 2,0% im Pd-Arm. Die Beurteilung auf MRD erfolgte mit dem NGS basierten clonoSEQ® assay und beruhte auf einem Schwellenwert von 10-5 gemäss den IMWG-Konsenskriterien. In Subgruppenanalysen wurden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (deren Status definiert gemäss NCI Organ Dysfunction) kein Vorteil im PFS im DPd-Arm (n = 5) gegenüber dem Pd-Arm (n = 26) beobachtet (HR: 1,72; 95%-KI: 0,84 – 3,5). Aufgrund der geringen Stichprobengrösse sollten diese Ergebnisse jedoch mit Vorsicht interpretiert werden.
Kombinationstherapie mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason bei Patienten mit AL-Amyloidose
Studie AMY3001 (ANDROMEDA), eine offene, randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-III-Studie, verglich die Behandlung der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (D-VCd) mit der Behandlung mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (VCd) bei Patienten mit neu diagnostizierter AL-Amyloidose.
Die Randomisierung war stratifiziert gemäss dem System zur Einteilung der kardialen Stadien (Europäische Modifizierung der kardialen Stadieneinteilung nach Mayo 2004), nach den Ländern, die Patienten mit AL-Amyloidose üblicherweise autologe Stammzellentransplantationen (ASZT) anbieten, sowie nach Nierenfunktion.
Bortezomib (s.c.; 1,3 mg/m2 Körperoberfläche), Cyclophosphamid (oral oder i.v.; 300 mg/m2 Körperoberfläche; Maximaldosis 500 mg) und Dexamethason (oral oder i.v.; 40 mg oder reduzierte Dosis von 20 mg bei Patienten über 70 Jahren oder mit einem Body-Mass-Index [BMI] < 18,5 oder jenen mit Hypervolämie, schlecht eingestelltem Diabetes mellitus oder vorgängiger Intoleranz gegenüber einer Steroidtherapie) wurden wöchentlich an Tag 1, 8, 15 und 22 von sich wiederholenden, 28 Tage (4 Wochen) dauernden Zyklen verabreicht. An den Tagen der DARZALEX SC Administration wurden 20 mg Dexamethason als Prämedikation vor der Injektion gegeben, die verbliebenen 20 mg Dexamethason wurden am Tag nach der DARZALEX SC Administration verabreicht. Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason wurden in beiden Behandlungsarmen über sechs 28 Tage (4 Wochen) dauernde Zyklen verabreicht, während die DARZALEX SC-Therapie bis zur Krankheitsprogression, zum Beginn einer Folgetherapie oder über höchstens 24 Zyklen ab der ersten Dosis der Studienbehandlung (~2 Jahre) verabreicht wurde. Anpassungen der Dosis von Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason wurden gemäss den entsprechenden Fachinformationen vorgenommen.
Insgesamt wurden 388 Patienten randomisiert, wobei 195 dem D-VCd-Arm und 193 dem VCd-Arm zugeordnet wurden. Zu Studienbeginn waren die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsdaten den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Der Grossteil (79%) der Patienten wies eine lambda(λ)-Leichtketten-Amyloidose auf. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 34 bis 87), wobei 47% der Patienten ≥65 Jahre alt waren. 58% waren Männer. 76% waren Kaukasier, 17% Asiaten und 3% Afroamerikaner. Gemäss dem System zur klinischen Einteilung der kardialen Stadien bei AL-Amyloidose waren 23% in Stadium I, 40% in Stadium II, 35% in Stadium IIIA und 2% in Stadium IIIB. Patienten mit früherer oder aktueller Diagnose eines multiplen Myeloms sowie mit signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen waren ausgeschlossen (Herzinsuffizienz NYHA Stadium IIIB bis IV, NT-ProBNP > 8500 ng/l, signifikante nicht-Amyloidose assoziierte Kardiomyopathie, unkontrollierte instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, signifikante Herzrhythmusstörungen, QTcF-Zeit Verlängerung über 500 ms, systolischer Blutdruck < 90 mm Hg, symptomatische orthostatische Hypotonie). Median waren 2 Organe betroffen (Bereich: 1 bis 6), wobei bei 66% der Patienten 2 oder mehr Organe betroffen waren. Waren lebenswichtige Organe betroffen, so war dies in 71% der Fälle das Herz, in 59% der Fälle die Niere und in 8% der Fälle die Leber.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die bestätigte Rate des kompletten hämatologischen Ansprechens (hematologic complete response, HemCR) laut der auf internationalen Konsenskriterien beruhenden Beurteilung durch eine unabhängige Prüfungskommission (negative Serum- und Urin-Immunfixation, Konzentration der freien Leichtketten unter der oberen Grenze des Normbereichs und ein normales Verhältnis der freien Leichtketten).
In der Studie AMY3001 wurde eine Verbesserung des HemCR im D-VCd-Arm im Vergleich zum VCd-Arm gezeigt.
Ein HemCR wurde bei 53,3% der Patienten im Behandlungsarm mit D-VCd und bei 18,1% der Patienten im Behandlungsarm mit VCd erreicht (p-Wert < 0,0001). Ein sehr gutes partielles Ansprechen (very good partial response, VGPR) wurde bei 25,1% im Behandlungsarm mit D-VCd und bei 31,1% im Behandlungsarm mit VCd erreicht. Ein partielles Ansprechen (partial response, PR) wurde bei 13,3% im Behandlungsarm mit D-VCd und bei 27,5% im Behandlungsarm mit VCd erreicht. Ein hämatologisches sehr gutes partielles Ansprechen oder besser (HemCR + VGPR) wurde bei 78,5% im Behandlungsarm mit D-VCd und bei 49,2% im Behandlungsarm mit VCd erreicht.
Die mediane Nachbeobachtungszeit der Studie betrug 11,4 Monate. Als sekundärer Endpunkt wurde das MOD-PFS (Überleben bis zu schwerer Organschädigung oder Krankheitsprogression) evaluiert, welcher definiert war als hämatologische Progression, schwere (kardiale oder renale) Organschädigung oder Tod. Die Hazard Ratio für das MOD-PFS betrug HR: 0,58; 95% KI: 0,363 - 0,926 für die D-VCd-Gruppe im Vergleich zur VCd-Gruppe.
Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) waren noch nicht ausgereift. Insgesamt wurden 56 Todesfälle beobachtet (n = 27 (13,8%) D-VCd vs. n = 29 (15%) VCd Gruppe).
Klinische Erfahrung mit der intravenösen Darreichungsform von Daratumumab
Für detaillierte Angaben ist die Fachinformation von Daratumumab intravenös zu konsultieren.