Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Lurbinectedin ist im Dosisbereich von 0.02 bis 6.9 mg/m2 linear. Nach Verabreichung einer Lurbinectedin-Dosis von 3.2 mg/m2 als einstündige i.v.-Infusion betrugen die geometrischen Mittel der Gesamtplasma-Cmax und -AUC∞ 107 μg/l bzw. 551 μg*h/l. Nach wiederholter Verabreichung alle 21 Tage wurde keine Akkumulation von Lurbinectedin beobachtet.
Absorption
Nicht zutreffend.
Distribution
Das typische Distributionsvolumen von Lurbinectedin im Steady State beträgt 504 l. Die Bindung an die Plasmaproteine Albumin und saures α-1-Glycoprotein beträgt 99%.
Metabolismus
In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen und Supersomen deuten darauf hin, dass CYP3A4 als wichtigstes CYP-Enzym für die hepatische Metabolisierung von Lurbinectedin verantwortlich ist.
Elimination
Die terminale Halbwertszeit von Lurbinectedin beträgt 51 Stunden. Die Gesamtclearance von Lurbinectedin aus dem Plasma liegt bei 11 l/h.
Exkretion
Radioaktiv markiertes Lurbinectedin wurde vorwiegend (89% der Dosis) über die Fäzes ausgeschieden. Der Anteil des am häufigsten in den Fäzes gefundenen Metaboliten betrug 1% der Dosis und es wurden nur Spuren von unverändertem Lurbinectedin (<0.2% der Dosis) in den Fäzes festgestellt. Die Ausscheidung über den Urin, hauptsächlich in Form der unveränderten Substanz (1% der Dosis) und eines Metaboliten (bis zu 1% der Dosis), spielte eine untergeordnete Rolle (6% der Dosis).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Populationspharmakokinetische Analysen haben gezeigt, dass Gewicht (Spanne: 39-154 kg), Alter (Spanne: 18-85 Jahre) und Geschlecht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die systemische Exposition von Lurbinectedin haben.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Leichte Leberinsuffizienz
Nach Verabreichung von 3.2 mg/m2 bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (n=9, Gesamtbilirubin ≤1×ULN und AST >1×ULN oder Gesamtbilirubin >1 bis ≤1.5×ULN und AST = beliebig) wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Lurbinectedin bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz festgestellt.
Mässige Leberinsuffizienz
Im Vergleich zu Patienten mit leichter Leberinsuffizienz wurde bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (n=8, Gesamtbilirubin >1.5 bis ≤3×ULN und AST = beliebig), die eine um 50% reduzierte Dosis von ZEPZELCA erhielten, eine Abnahme (23%) der dosisnormalisierten AUC beobachtet (Quotient: 0.77, 90% KI: 0.47-1.28).
Schwere Leberinsuffizienz
Im Vergleich zu Patienten mit leichter Leberinsuffizienz wurde bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (n=6, Gesamtbilirubin >3×ULN), die eine um 50% reduzierte Dosis von ZEPZELCA erhielten, ein Anstieg (16%) der dosisnormalisierten AUC beobachtet (Quotient: 1.16, 90% KI: 0.67-2.00).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen zeigten sich bei 165 Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CrCl 60-89 ml/min), 73 Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (CrCl 30-59 ml/min), die ZEPZELCA in einer Dosierung von 3.2 mg/m² alle 21 Tage erhielten, keine offensichtlichen pharmakokinetischen Unterschiede im Vergleich zu 166 Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lurbinectedin bei Patienten mit einer CrCl <30 ml/min oder Dialysepatienten sind nicht bekannt.