Zusammensetzung

Wirkstoff
Fluorouracilum
Hilfsstoffe
Macrogolglycerolstearate, Butylhydroxytoluol (E 321) (2,0 mg/ g), Cetylalkohol (20,0 mg/ g), Citronensäure (E 330), Glycerol (E 422), Isopropylmyristat, Macrogol-10-methylglucose, Methyl-4-hydroxybenzoat (E 218) (1,8 mg/ g), Propyl-4-hydroxybenzoat (0,2 mg/ g), Gereinigtes Wasser, Raffiniertes Erdnussöl (100,0 mg/ g), Natriumhydroxid (E 524), Stearinsäure, Stearylalkohol (20,0 mg/ g).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tolak wird angewendet bei Erwachsenen zur topischen Behandlung der nicht hyperkeratotischen, nicht hypertrophen aktinischen Keratose (AK) (Grad I und II nach Olsen) von Gesicht, Ohren und/oder Kopfhaut.

Dosierung/Anwendung

Tolak darf nur unter ärztlicher Kontrolle angewendet werden.
Dosierung
Tolak sollte einmal täglich in ausreichender Menge aufgetragen werden, um den gesamten von aktinischen Keratose-Läsionen betroffenen Bereich des Gesichts und/oder der Ohren und/oder der Kopfhaut mit einer dünnen Schicht abzudecken. Das Arzneimittel wird mit den Fingerspitzen sanft und gleichmässig in die Haut einmassiert.
Tolak darf weder mit den Schleimhäuten noch mit den Augen in Kontakt kommen. Falls es zu einem Kontakt kommt die Crème mit viel Wasser abspülen.
Bei der Beurteilung der Behandlungsmöglichkeiten für wiederkehrende Läsionen sollte der Arzt berücksichtigen, dass eine wiederholte Behandlung mit Tolak im Wiederholungsfall nicht offiziell bewertet wurde. Die Dauer zwischen Erst- und Nachbehandlung mit Tolak in klinischen Studien lag zwischen 7 und 13 Monaten (Durchschnitt: 9,4 Monate). Die Anzahl der wiederholten Behandlungen mit Tolak liegt im Ermessen des behandelnden Arztes.
Dauer der Behandlung
Tolak wird abhängig von der Verträglichkeit über einen Zeitraum von 4 Wochen angewendet.
Die pharmakologische Wirkung von 5-FU auf die dysplastischen Zellen der aktinischen Keratose ist mit der Ausbildung einer Entzündungsreaktion verbunden. Das klinische Ansprechen ist durch lokale Hautreaktionen wie Erythem, Abschuppung, Schorfbildung, Pruritus, Brennen, Ödem und Erosionen charakterisiert (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Diese lokalen Reaktionen sind überwiegend von leichter bis mittelschwerer Ausprägung und 4 Wochen nach Behandlungsbeginn am stärksten. Die Reaktionen sind vorübergehend und klingen innerhalb von 2-4 Wochen nach dem Ende der Behandlung wieder ab (siehe auch das normale Ansprechmuster in Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen»).
Treten während der Behandlung starke Beschwerden auf oder halten die Hautreaktionen länger als 4 Wochen an, sollte eine symptomatische Behandlung (z.B. Emollientien oder topische Corticosteroide) angeboten werden.
Die therapeutische Wirkung kann ca. 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung beurteilt werden.
Art der Anwendung
Vor dem Auftragen von Tolak die Behandlungsbereiche waschen, spülen und abtrocknen.
Nach dem Auftragen der Tolak Creme gründlich die Hände waschen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Besondere Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Tolak bei Kindern und Jugendlichen. Es liegen keine Daten zu Kindern und Jugendlichen vor, da diese keine aktinische Keratose haben.
Ältere Patienten
Es wurden keine spezifischen Studien mit älteren Patienten durchgeführt. Auf Basis der Ergebnisse der klinischen Studien ist bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kontraindikationen

Tolak darf nicht angewendet werden:
·bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
·bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Erdnuss oder Soja.
·während der Schwangerschaft (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).
·während der Stillzeit (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).
·zusammen mit Brivudin, Sorivudin und Analoga, da diese zu einer starken Erhöhung der Plasmakonzentration von 5-FU und der damit einhergehenden Toxizität führen. Die antiviralen Nukleoside Brivudin und Sorivudin sind starke Hemmstoffe des 5-FU abbauenden Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Tolak nicht direkt auf Augen, Nasenlöcher, Mund oder andere Schleimhäute auftragen, da es zu Reizungen, lokalen Entzündungen und Ulzeration kommen kann.
Tolak darf nicht auf offene Wunden oder geschädigte Haut mit beeinträchtigter Barrierefunktion aufgetragen werden, da ansonsten die Möglichkeit einer systemisch-toxischen Wirkung von 5-FU besteht.
Das normale Ansprechmuster umfasst: eine frühe Entzündungsphase (typischerweise charakterisiert durch Erytheme, die heftig und fleckig werden können), eine nekrotische Phase (charakterisiert durch Hauterosion) und schliesslich Heilung (Epithelisierung). Das klinische Ansprechen erfolgt üblicherweise in der zweiten Woche der Behandlung. Diese Behandlungseffekte können manchmal jedoch stärker ausgeprägt sein (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Treten während der Behandlung starke Beschwerden auf oder halten die Hautreaktionen länger als 4 Wochen an, sollte eine symptomatische Behandlung (z.B. Emollientien oder topische Corticosteroide) angeboten werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Okklusivverbände können die entzündlichen Reaktionen der Haut verstärken.
Ophthalmologische Nebenwirkungen
Bei topischer Anwendung von 5-FU sind Hornhaut- und Bindehauterkrankungen aufgetreten. Die Applikation auf den periokulären Bereich ist zu vermeiden. Damit das Arzneimittel während und nach der Applikation nicht in Augen und/oder auf Kontaktlinsen sowie den periokulären Bereich gelangt, sollten die Patienten sich nach der Anwendung von Tolak gründlich die Hände waschen. Bei versehentlicher Exposition sollte der Patient das Auge/die Augen mit reichlich Wasser spülen.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Bei topisch angewendeten 5-FU enthaltenden Arzneimitteln wurde allergische Kontaktdermatitis (verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion) bemerkt. Bei schwerem Pruritus oder Ekzem an der Applikationsstelle oder einem anderen Körperbereich sollte eine verzögerte Überempfindlichkeit in Betracht gezogen werden.
Obwohl die Möglichkeit einer verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion auf 5-FU besteht, kann ein Epikutantest zur Bestätigung der Überempfindlichkeit ergebnislos sein.
Photosensitivität
Topisch angewendetes 5-FU ist mit Lichtempfindlichkeitsreaktionen verbunden. Während der Behandlung mit Tolak sollte die Exposition gegenüber UV-Strahlung (z.B. Sonnenlicht, UV-Lampe, Sonnenstudio) vermieden werden.
Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel
Eine systemische Arzneimitteltoxizität über die perkutane Absorption von Fluorouracil ist unwahrscheinlich, sofern Tolak gemäss den Dosierungs- und Anwendungsvorgaben angewendet wird. Die Wahrscheinlichkeit ist jedoch erhöht, wenn das Produkt auf Hautarealen mit beeinträchtigter Barrierefunktion (z.B. Schnitte), unter einem Okklusivverband und/oder bei Personen mit einem Mangel an Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) angewendet wird.
DPD ist ein Schlüsselenzym, das an der Metabolisierung und Eliminierung von Fluorouracil beteiligt ist. Die Bestimmung der DPD-Aktivität kann in Betracht gezogen werden, wenn eine systemische Arzneimitteltoxizität bestätigt oder vermutet wird. Es gibt Berichte über eine erhöhte Toxizität bei Patienten, die eine verminderte Aktivität des Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase aufweisen. Bei Verdacht auf systemische Arzneimitteltoxizität sollte die Tolak-Behandlung abgebrochen werden.
Tolak enthält:
·Butylhydroxytoluol (E 321) kann örtlich begrenzt Hautreizungen (z.B. Kontaktdermatitis), Reizungen der Augen und der Schleimhäute hervorrufen.
·Cetylalkohol / Stearylalkohol kann örtlich begrenzt Hautreizungen (z.B. Kontaktdermatitis) hervorrufen.
·Methyl-4-hydroxybenzoat (E 218) und Propyl-4-hydroxybenzoat können allergische Reaktionen,, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

Interaktionen

Die antiviralen Nukleosidanaloga Brivudin und Sorivudin sind starke Hemmstoffe des 5-FU abbauenden Enzyms DPD. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel und Tolak ist kontraindiziert.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen zur topischen Anwendung von 5-FU bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass 5-FU teratogen ist (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt, daher darf Tolak während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Aufgrund des genotoxischen Potenzials von 5-FU, Frauen im gebärfähigen Alter dürfen während der Therapie mit topisch angewendetem 5-FU nicht schwanger werden und müssen während und in den 6 Monaten nach1, 2 der Behandlung mit 5-FU eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Kommt es während der Behandlung zu einer Schwangerschaft, sollte die Patientin über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen auf das Kind aufgeklärt werden; eine genetische Beratung wird empfohlen.
Männer müssen während der Behandlung mit 5-FU und in den 3 Monaten nach der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden und dürfen in dieser Zeit kein Kind zeugen. 1, 2
Stillzeit
Es liegen keine Informationen vor, ob 5-FU in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass 5-FU teratogen ist (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher darf Tolak während der Stillzeit nicht angewendet werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Ist die Anwendung während der Stillzeit unbedingt notwendig, so muss abgestillt werden.
Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von topisch angewendetem 5-FU auf die Fertilität beim Menschen vor.
Untersuchungen an verschiedenen Tierarten ergaben eine Beeinträchtigung der Fertilität und der Reproduktionsleistung durch systemisch angewendetes 5-FU. Die Anwendung von topisch verabreichtem 5-FU kann die weibliche und männliche Fertilität beeinträchtigen. Topisch angewendetes 5-FU wird nicht empfohlen für Frauen und Männer, die beabsichtigen, schwanger zu werden bzw. ein Kind zu zeugen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es ist unwahrscheinlich, dass die Behandlung Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat, sofern die Behandlung gemäss den Dosierungs-anweisungen erfolgt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die Tolak in den klinischen Primärstudien erhielten, waren Reaktionen an der Applikationsstelle. In den klinischen Primärstudien wurde die Verträglichkeit an der Applikationsstelle untersucht. Lokale Reaktionen im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von 5-FU hinsichtlich der Verträglichkeit umfassten Erythem, Abschuppung/Trockenheit, Ödem, Schorfbildung, Erosionen, Stechen/Brennen und Pruritus mit einer Inzidenz von 62 bis 99 %, je nach Symptom. Diese lokalen Reaktionen waren leicht mit einer Häufigkeit von 17 bis 37 %, je nach Symptom, mittelschwer mit einer Häufigkeit von 22 bis 44 %, je nach Symptom, und schwer mit einer Häufigkeit von 6 bis 38 %, je nach Symptom, ausgeprägt. Die Reaktionen waren vorübergehend und nach 4 Behandlungswochen am umfangreichsten. Sie klangen innerhalb von 2-4 Wochen nach dem Ende der Behandlung wieder ab.
Neben Reaktionen an der Applikationsstelle wurden Schlaflosigkeit, Beschwerden an der Nase, Pharyngitis, Übelkeit, Periorbitalödem, Impetigo, Ausschlag und Lippenbläschen mit einer Häufigkeit von weniger als 1 % berichtet.
Auflistung der Nebenwirkungen
Im Folgenden sind die Nebenwirkungen von Patienten mit aktinischer Keratose, die in den klinischen Primärstudien 4 Wochen lang einmal täglich mit Tolak behandelt worden waren, sowie die in Spontanmeldungen berichteten Nebenwirkungen aufgeführt.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100; < 1/10); gelegentlich (≥1/1.000; < 1/100); selten (≥1/10.000; < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), unbestimmt (kann nicht anhand der verfügbaren Daten geschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Impetigo, Pharyngitis
Erkrankungen des Immunsystems
Unbestimmt: Überempfindlichkeitsreaktionen
Psychiatrische Erkrankungen:
Gelegentlich: Schlaflosigkeit
Augenerkrankungen
Häufig: Augenreizung
Gelegentlich: Schwellung des Auges, verstärkte Tränensekretion
Erkrankungen der Atemwege
Gelegentlich: Beschwerden an der Nase
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Lippenbläschen, Übelkeit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Lokale Beschwerden am Verabreichungsort (Reizung, Schmerzen, Hautreaktionen, Erythem, Pruritus, Entzündung, Ödem)
Gelegentlich: Periorbitalödem, Ausschlag, Blutungen, Erosion, Dermatitis, Trockenheit, Parästhesie, Lichtempfindlichkeitsreaktion
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Überempfindlichkeitsreaktionen
Auch wenn dies in den klinischen Primärstudien zu Tolak nicht berichtet wurde, sind von topisch angewendeten 5-FU enthaltenden Arzneimitteln und seit der ersten Marktzulassung von Tolak Fälle allergischer Kontaktdermatitis (Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ) gemeldet worden.
Erdnussöl kann allergische Reaktionen hervorrufen.
Methyl-4-hydroxybenzoat und Propyl-4-hydroxybenzoat kann Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.
Photosensitivität
Topisch angewendetes 5-FU ist mit Lichtempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich schwerem Sonnenbrand verbunden. In den klinischen Primärstudien zu Tolak wurde bei einem Patienten von einer Lichtempfindlichkeitsreaktion berichtet. Es sollte beachtet werden, dass eine Lichtempfindlichkeitsreaktion auch von einem Patienten in der Placebo-Gruppe berichtet wurde.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei Auftragen auf die Haut wie empfohlen ist eine systemische 5-FU-Vergiftung unwahrscheinlich. Die Applikation von erheblich grösseren als den empfohlenen Dosen kann zu vermehrten und stärkeren Reaktionen an der Applikationsstelle führen. Bei grossflächiger Anwendung, besonders auf geschädigter Epidermis, kann man die von systemisch verabreichtem 5-FU bekannten Nebenwirkungen nicht ausschliessen.
Es ist kein klinischer Fall einer versehentlichen Einnahme von Tolak bekannt, ggf. sind Anzeichen einer Überdosierung von 5-FU jedoch Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Stomatitis.
Bei schweren Fällen sind Blutdyskrasien möglich. Zur Vorbeugung einer systemischen Infektion sind in einem solchen Fall täglich die Leukozytenzahlen zu bestimmen und ggf. entsprechende Massnahmen zu ergreifen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01BC02
Tolak ist eine topische Zytostatikazubereitung, die eine positive therapeutische Wirkung auf neoplastische und präneoplastische Hautläsionen (die zuvor nicht erkennbar waren) und weniger Effekt auf die gesunden Zellen hat.
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Der Wirkstoff Fluorouracil (FU) ist ein Zytostatikum mit antimetabolitischer Wirkung. Aufgrund seiner strukturellen Ähnlichkeit mit dem in Nukleinsäuren vorkommenden Thymin (5-Methyluracil) verhindert FU dessen Bildung und Nutzung und hemmt auf diese Weise sowohl die DNA- als auch die RNA-Synthese, was zu einer Wachstumshemmung führt.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Tolak wurden in zwei multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Primärstudien (Trial 1 und Trial 2) bei Patienten mit mindestens 5 erkennbaren AK-Läsionen an Gesicht, Kopfhaut und/oder Ohr (nicht grösser als 1 cm) beurteilt. In Trial 1 wurde Tolak mit einem bereits zugelassenen Vergleichspräparat (5-FU 5 %) (zweimal täglich) und einer negativen Placebokontrolle (Vehikel) verglichen. Trial 2 war eine placebokontrollierte Studie. Die Anwendung des Arzneimittels (einmal täglich für 4 Wochen) umfasste die Feldbehandlung des gesamten Bereichs von Gesicht und/oder Ohren und/oder Kopfhaut, in dem zu Studienbeginn Läsionen der aktinischen Keratose festgestellt wurden. Ein hoher Anteil der Patienten in diesen Studien trug Tolak-Creme auf eine grosse Hautfläche zwischen 240 cm2 und 961 cm2 auf. Alle Wirksamkeitsendpunkte wurden 4 Wochen nach der Behandlung beurteilt. Die Patienten waren ausnahmslos kaukasischer Abstammung und hatten ein Durchschnittsalter von ca. 68 Jahren (33-89 Jahre). Die mittlere Anzahl an aktinischen Keratosen in der Tolak- und der Placebogruppe betrug 14,4 bzw. 16,2 (Trial 1) sowie 19,2 bzw. 23,2 (Trial 2).
Wie in Tabelle 1 dargestellt, erzielte unter der Behandlung mit Tolak Creme (5-FU 4% einmal täglich) ein grösserer Anteil an Patienten ein vollständiges Verschwinden der aktinischen Keratosen (primärer Studienendpunkt) gegenüber der wirkstofflosen Creme-Grundlage (Vehikel). Auch den sekundären Endpunkt, eine mindestens 75%ige Reduktion der aktinischen Keratosen, erreichten mehr Patienten unter der Behandlung mit Tolak Creme als mit dem Vehikel.
In Trial 1 betrug die Differenz in der «100%igen vollständigen Clearance Rate» von Tolak (5-FU 4%; einmal täglich) (54,4%) abzüglich des Vergleichspräparates (5-FU 5%; zweimal täglich) (57,9%) 3,5% mit einem niedrigerem 97,5% Konfidenzlimit von -11,11%. Die Differenz in der «75%igen vollständigen Clearance-Rate» von Tolak (80,5%) abzüglich des aktiven Vergleichspräparates (80,2%) betrug 0,3% bei einem unteren 97,5% Konfidenzlimit von -5,94% in der Intention-to-Treat-Population (mit ähnlichen Ergebnissen in der protokollbasierten Population).
Tabelle 1: Wirksamkeitsendpunkte 4 Wochen nach der Behandlung

Langfristige Wirksamkeit - läsionsbezogene Rezidive
Nach Abschluss der beiden klinischen Primärstudien wurden die mit Tolak behandelten Patienten 12 Monate lang auf läsionsbezogene Rezidive nachbeobachtet. Von den 184 in die Rezidivanalyse eingeschlossenen Patienten waren 83 (45,1 %) 12 Monate nach der Behandlung weiterhin frei von Läsionen, während bei 101 (54,9 %) Patienten innerhalb von 12 Monaten erneut Läsionen auftraten.
Ältere Patienten
Von den 403 Patienten, die in den klinischen Studien der Phase III mit Tolak behandelt wurden, waren 204 Patienten 68 Jahre oder älter und 199 Patienten jünger als 68 Jahre.
Zwischen diesen beiden Gruppen wurden keine grundsätzlichen Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit beobachtet.

Pharmakokinetik

5-FU wird nach dermaler Applikation geringfügig resorbiert. In einer Studie zur systemischen Resorption von topisch angewendetem Tolak lagen die 5-FU-Spiegel bei 8 von 21 Patienten unterhalb der Nachweisbarkeitsgrenze (< 1 ng/ml). Unter den Patienten mit messbaren 5-FU-Plasmaspiegeln wurden die höchsten Plasmakonzentrationen von 5-FU im Allgemeinen 1 Stunde nach der Dosisgabe beobachtet, wobei die Höchstwerte zwischen 1,1 und 7,4 ng/ml betrugen.
5-FU kann über katabole oder anabole Stoffwechselwege abgebaut werden, die denen von endogenem Uracil ähneln. Der geschwindigkeitsbegrenzende Schritt beim Abbau von 5-FU ist die Umwandlung zu 5-6-Dihydrofluorouracil durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD).

Präklinische Daten

Es liegen keine experimentellen Daten zur akuten und subchronischen Toxizität von 5-FU nach topischer Anwendung vor.
Die systemische Verabreichung hoher Dosen 5-FU an Mäusen, Ratten, Hamstern und Affen ergab Hinweise auf ein teratogenes und embryotoxisches Potential.
Mit systemisch verabreichtem 5-FU durchgeführte Fertilitätsstudien zeigten eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität und bei weiblichen Nagetieren verminderte Trächtigkeitsraten.
5-FU verursacht weder in Bakterien noch in Säugerzellen in vitro oder in vivo Punktmutationen. 5-FU induzierte in mehreren Zelllinien in vitro Chromosomenaberrationen und/oder Mikronuklei und war bei Mäusen und Ratten nach i.p. oder oraler Verabreichung sowie bei Mäusen nach dermaler Anwendung klastogen. Trotz des genotoxischen Potentials von 5-FU, ergaben mehrere Studien an Ratten oder Mäusen keine Hinweise auf Karzinogenität nach intravenöser oder oraler Gabe.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Nach dem Öffnen/Anbruch 4 Wochen haltbar.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.
Den Behälter fest verschlossen halten.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Bei der Handhabung und Entsorgung von Tolak sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

67752 (Swissmedic)

Packungen

Crème à 20 g und 40 g [A].

Zulassungsinhaberin

Pierre Fabre Pharma AG, Allschwil

Stand der Information

Mai 2024