Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FY01
Wirkungsmechanismus
Pertuzumab und Trastuzumab sind rekombinante, humanisierte monoklonale Antikörper vom Immunglobulin-Subtyp IgG1κ gegen den Rezeptor des humanen epidermalen Wachstumsfaktors 2 (HER2, auch als c-erbB-2 bezeichnet), ein Transmembranglykoprotein mit intrinsischer Tyrosinkinaseaktivität. Pertuzumab und Trastuzumab binden an verschiedene HER2-Epitope, d.h. an die Subdomänen II bzw. IV, ohne zu konkurrieren, und haben komplementäre Mechanismen zur Störung der Signalübertragung über HER2. Daraus ergibt sich eine verstärkte antiproliferative Aktivität in vitro und in vivo, wenn Pertuzumab und Trastuzumab in Kombination angewendet werden.
Darüber hinaus bewirkt der Fc-Teil des IgG1-Gerüsts der beiden Antikörper eine starke Aktivierung der antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität (ADCC). In vitro wirkt die ADCC sowohl von Pertuzumab als auch von Trastuzumab vor allem auf HER2-überexprimierende Krebszellen und weniger auf Krebszellen ohne Überexpression von HER2.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
In diesem Abschnitt sind die klinischen Erfahrungen bei Anwendung von Phesgo und intravenösem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab bei Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium und metastasierendem Brustkrebs beschrieben. In allen nachstehend genannten Studien wurde die Überexpression von HER2 in einem Zentrallabor bestimmt und war definiert als IHC-Score von 3+ oder als ISH-Amplifizierungsverhältnis von ≥2,0.
Brustkrebs im Frühstadium
Fixdosiskombination von Pertuzumab und Trastuzumab Phesgo
FEDERICA WO40324
FEDERICA ist eine offene, multizentrische, randomisierte Studie bei 500 Patienten mit HER2-positivem, resezierbarem Mammakarzinom im Frühstadium oder mit lokal fortgeschrittenem (einschliesslich entzündlichem) Mammakarzinom mit einer Tumorgrösse > 2 cm oder nodal-positivem Mammakarzinom im neoadjuvanten und adjuvanten Setting*. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten 8 Zyklen einer neoadjuvanten Chemotherapie bei gleichzeitiger Gabe von 4 Zyklen entweder von Phesgo oder von intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab während der Zyklen 5 bis 8. Die Prüfärzte wählten für einzelne Patienten eine der zwei folgenden neoadjuvanten Chemotherapie-Regimes aus:
·4 Zyklen mit Doxorubicin (60 mg/m2) und Cyclophosphamid (600 mg/m2) alle 2 Wochen, gefolgt von Paclitaxel (80 mg/m2) wöchentlich für 12 Wochen.
·4 Zyklen mit Doxorubicin (60 mg/m2) und Cyclophosphamid (600 mg/m2) alle 3 Wochen, gefolgt von 4 Zyklen mit Docetaxel (75 mg/m2 im ersten Zyklus und dann 100 mg/m2 in den anschliessenden Zyklen nach Ermessen des Prüfarztes) alle 3 Wochen.
* Der Gebrauch von Phesgo bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs beruht auf einer Extrapolation von Daten aus intravenöser Anwendung.
Nach der Operation setzten die Patienten die Therapie mit Phesgo oder intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab entsprechend der Behandlung vor der Operation für weitere 14 Zyklen fort, bis insgesamt 18 Zyklen einer auf HER2 abzielenden Therapie erreicht waren. Die Patienten erhielten ausserdem eine adjuvante Strahlentherapie und eine endokrine Therapie entsprechend der vor Ort üblichen Praxis. Im adjuvanten Setting war die Anwendung von intravenösem Trastuzumab anstelle von subkutan gegebenem Trastuzumab nach Ermessen des Prüfarztes zulässig. Die auf HER2 abzielende Therapie wurde, wie in der folgenden Tabelle 4 angegeben, alle 3 Wochen gegeben:
Tabelle 4: Dosierung und Anwendung von Phesgo, intravenösem Pertuzumab, intravenösem Trastuzumab und subkutanem Trastuzumab

Die Studie FEDERICA war dazu ausgelegt, die Nichtunterlegenheit der Serum-Talkonzentration (CTal) von Pertuzumab in Phesgo in Zyklus 7 (d.h. vor der Dosisgabe in Zyklus 8) verglichen mit intravenösem Pertuzumab (primärer Endpunkt) aufzuzeigen. Wichtige sekundäre Endpunkte zum Zeitpunkt der primären Analyse schlossen die Nichtunterlegenheit der Serum-Talkonzentration (CTal) von Trastuzumab in Phesgo in Zyklus 7 verglichen mit intravenösem Trastuzumab, die Wirksamkeit [vollständige pathologische Remission insgesamt bzw. total pathological complete response (tpCR)] und Sicherheitsergebnisse ein. Andere sekundäre Endpunkte schlossen die Langzeitsicherheit und klinische Ergebnisse (EFS und OS) ein. Die demografischen Daten waren zwischen den beiden Behandlungsarmen ausgewogen und das mediane Alter der in der Studie behandelten Patienten betrug 51 Jahre. Abgesehen von 2 Patienten waren alle Patienten weiblich. Die meisten Patienten waren nodal-positiv (57,6%), hatten einen Hormonrezeptor-positiven Tumor (61,2%) und waren Kaukasier (65,8%).
Die Nichtunterlegenheit der Exposition gegenüber Pertuzumab und Trastuzumab in Phesgo wurde aufgezeigt (siehe «Pharmakokinetik»). Die Analyse des sekundären Wirksamkeitsendpunktes tpCR, definiert als Nichtvorliegen einer invasiven Erkrankung in Brust und Achsel (ypT0/is, ypN0), ist in Tabelle 5 gezeigt. Bei der Abschlussanalyse (Daten-Cutoff 2. Juni 2023) hatten 32 (12,9%) Patienten im Phesgo-Arm und 29 (11,5%) Patienten unter Behandlung mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab ein EFS-Ereignis [HR 1,2 (95%-KI 0,72; 1,98)]. Was das OS anbelangte, hatten 12 (4,8%) Patienten im Phesgo-Arm und 14 (5,6%) Patienten unter Behandlung mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab ein Ereignis [HR 1,26 (95%-KI 0,58; 2,72)]. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug in beiden Armen 51 Monate.
Tabelle 5: Zusammenfassung der vollständigen pathologischen Komplettremission (tpCR) zum Daten-Cutoff (4. Juli 2019)

1 Konfidenzintervall für einen Einstichproben-Binomialtest unter Anwendung der Pearson-Clopper-Methode.
2 Bei dieser Berechnung wurde eine Kontinuitätskorrektur nach Hauck-Anderson durchgeführt.
PHranceSCa (MO40628)
In der Studie MO40628 wurde die Sicherheit der Umstellung von intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab auf Phesgo (und umgekehrt) untersucht, wobei als primärer Endpunkt die Patientenpräferenz für Phesgo bewertet werden sollte. Insgesamt wurden 160 Patienten in diese zweiarmige Cross-over-Studie aufgenommen: 80 von ihnen wurden randomisiert Arm A zugeteilt (3 Zyklen mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab, danach 3 Zyklen Phesgo), 80 Patienten wurden randomisiert Arm B zugeteilt (3 Zyklen Phesgo, danach 3 Zyklen mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab). Anschliessend konnten die Patienten wählen, ob sie die Behandlung mit intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab oder mit Phesgo fortsetzen, bis insgesamt 18 Zyklen einer auf HER2 abzielenden Therapie erreicht waren.
Gemäss der primären Analyse gaben 136 der 160 Patienten (85%) an, das subkutan verabreichte Phesgo gegenüber intravenös verabreichtem Pertuzumab und Trastuzumab vorzuziehen. Der häufigste Grund war, dass die Verabreichung einen kürzeren Aufenthalt in der Klinik erfordert. 22 von 160 Patienten (14%) gaben an, intravenös verabreichtes Pertuzumab und Trastuzumab gegenüber Phesgo vorzuziehen. Der häufigste Grund war, dass die Verabreichung angenehmer wahrgenommen wurde. Zwei von 160 Patienten (1%) gaben keiner Art der Verabreichung den Vorzug.
Unter den Patienten in Arm A war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse nach der Umstellung von intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab auf Phesgo ähnlich. In Arm A betrug die Inzidenz unerwünschter Ereignisse während der Zyklen 1 bis 3 (i.v.) 77,5% und während der Zyklen 4 bis 6 (s.c.) 72,5%. In Arm B betrug die Inzidenz unerwünschter Ereignisse während der Zyklen 1 bis 3 (s.c.) 77,5% und während der Zyklen 4 bis 6 (i.v.) 63,8%. Die Gesamtzahl der Ereignisse war ungeachtet der verabreichten Therapie während der Zyklen 1 bis 3 höher als während der Zyklen 4 bis 6.
Intravenöses Pertuzumab und Trastuzumab
Weitere Angaben und klinische Daten über intravenös verabreichtes Pertuzumab und Trastuzumab sind im Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» der Fachinformation von Perjeta zu finden. Dieser enthält auch eine Beschreibung des Designs und der Ergebnisse von Zulassungsstudien, die mit Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium oder metastasierendem Brustkrebs durchgeführt wurden.
Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
Es wurden insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf Wirksamkeit und Sicherheit von Phesgo zwischen Patienten ≥65 (n = 26) und solchen < 65 Jahren (n = 222) festgestellt.
Bei intravenösem Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab war die Inzidenz der folgenden unerwünschten Ereignisse aller Schweregrade bei Patienten ≥65 Jahren (n = 418) jedoch mindestens 5% höher als bei Patienten < 65 Jahren (n = 2926): verringerter Appetit, Anämie, Gewichtsabnahme, Asthenie, Dysgeusie, periphere Neuropathie, Hypomagnesiämie und Durchfall.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Phesgo bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht ermittelt.