Pharmakokinetik

In Tabelle 6 ist die Exposition gegenüber Pertuzumab und Trastuzumab nach subkutaner Verabreichung von Phesgo (1200 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab als Initialdosis, gefolgt von 600 mg Pertuzumab/600 mg Trastuzumab alle 3 Wochen) in der FEDERICA-Studie gezeigt. Die pharmakokinetischen (PK) Ergebnisse für den primären Endpunkt der Talkonzentration (CTal) von Pertuzumab in Zyklus 7 (d.h. vor der Dosisgabe in Zyklus 8) zeigten die Nichtunterlegenheit von Pertuzumab in Phesgo (geometrischer Mittelwert 88,7 µg/ml) verglichen mit intravenösem Pertuzumab (geometrischer Mittelwert 72,4 µg/ml) mit einem Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von 1,22 (90%-KI: 1,14–1,31). Die untere Grenze des zweiseitigen 90%-Konfidenzintervalls für das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von Pertuzumab in Phesgo und intravenösem Pertuzumab betrug 1,14 und war damit höher als die vorab definierte Grenze von 0,8.
Die PK-Ergebnisse für den sekundären Endpunkt der CTal von Trastuzumab in Zyklus 7 (d.h. vor der Dosisgabe in Zyklus 8) zeigten die Nichtunterlegenheit von Trastuzumab in Phesgo (geometrischer Mittelwert 57,5 µg/ml) verglichen mit intravenösem Trastuzumab (geometrischer Mittelwert 43,2 µg/ml) mit einem Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von 1,33 (90%-KI: 1,24–1,43).
Unter Heranziehung gepoolter Daten zur PK von Pertuzumab in Phesgo und intravenösem Pertuzumab aus der FEDERICA-Studie wurde ein Populations-PK-Modell von Pertuzumab mit linearer Elimination aus dem zentralen Kompartiment erstellt, um die gemessenen PK-Konzentrationen von Pertuzumab nach subkutaner Gabe von Phesgo und intravenöser Gabe von Pertuzumab zu beschreiben.
Unter Heranziehung gepoolter Daten zur PK von Trastuzumab aus der Phase-III-Studie BO22227 (HannaH) zu subkutanem Trastuzumab vs. intravenösem Trastuzumab wurde ein Populations-PK-Modell mit paralleler linearer und nichtlinearer Elimination aus dem zentralen Kompartiment erstellt, um die gemessenen PK-Konzentrationen nach intravenöser Gabe von Trastuzumab oder subkutaner Gabe von Trastuzumab bei HER2-positiven EBC-Patienten zu beschreiben. Die PK-Analyse unter Verwendung des Populations-PK-Modells aus der Studie HannaH zeigte, dass Pertuzumab in Phesgo keinen Einfluss auf die PK von Trastuzumab in Phesgo hatte, da die PK von Trastuzumab in Phesgo und die PK von subkutanem Trastuzumab einheitlich waren.
Die mittels Populations-PK vorhergesagte Pertuzumab- und Trastuzumab-Exposition ist in der folgenden Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6: Pertuzumab- und Trastuzumab-Exposition (Median mit 5.–95. Perzentil) nach subkutaner Gabe von Phesgo oder intravenöser Gabe von Pertuzumab oder Trastuzumaba

a Gabe der ersten Dosis von Phesgo intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab in Zyklus 5.
b Zur Simulation der PK von Trastuzumab wurde das Populations-PK-Modell aus der Studie BO22227 (HannaH) herangezogen.
Absorption
Die mediane maximale Serumkonzentration (Cmax) von Pertuzumab in Phesgo und die Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) betrugen 157 µg/ml bzw. 3,82 Tage. Basierend auf der Analyse der Populations-PK betrug die absolute Bioverfügbarkeit 0,712, und die Rate der Absorption erster Ordnung (Ka) beträgt 0,348 (1/Tag).
Die mediane maximale Serumkonzentration (Cmax) von Trastuzumab in Phesgo und die Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) betrugen 114 µg/ml bzw. 3,84 Tage. Basierend auf der Analyse der Populations-PK betrug die absolute Bioverfügbarkeit 0,771, und die Rate der Absorption erster Ordnung (Ka) beträgt 0,404 (1/Tag).
Distribution
Basierend auf der Analyse der Populations-PK betrug das Distributionsvolumen von Pertuzumab in Phesgo im zentralen (Vc) Kompartiment bei einem typischen Patienten 2,77 l.
Basierend auf der Analyse der Populations-PK betrug das Distributionsvolumen von subkutan angewendetem Trastuzumab im zentralen (Vc) Kompartiment bei einem typischen Patienten 2,91 l.
Metabolismus
Der Metabolismus von Phesgo wurde nicht direkt untersucht. Antikörper werden prinzipiell durch Katabolismus eliminiert.
Elimination
Basierend auf der Analyse der Populationspharmakokinetik (PK) betrug die Clearance von Pertuzumab in Phesgo 0,163 l/Tag und die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) betrug ungefähr 24,3 Tage.
Basierend auf der Analyse der Populationspharmakokinetik (PK) betrug die lineare Clearance von subkutan angewendetem Trastuzumab 0,111 l/Tag. Schätzungen zufolge liegen bei mindestens 95% der Patienten 7 Monate nach der letzten Dosis Trastuzumab-Konzentrationen < 1 μg/ml vor (ungefähr 3% der für die Population prognostizierten Cmin,ss bzw. ein Washout von ungefähr 97%).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine formale Studie zur Pharmakokinetik von Phesgo bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine formalen Studien zur PK von Phesgo bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt.
Die Analyse der Populations-PK von Pertuzumab in Phesgo und intravenösem Pertuzumab ergab, dass eine Nierenfunktionsstörung die Pertuzumab-Exposition nicht beeinflusst, allerdings wurden in die Populations-PK-Analysen nur begrenzte Daten von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung einbezogen.
In einer populationspharmakokinetischen Analyse von subkutanem und intravenösem Trastuzumab hatten Nierenfunktionsstörungen keinen Einfluss auf den Verbleib von Trastuzumab.
Ältere Patienten
Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Phesgo bei älteren Patienten durchgeführt.
In Populations-PK-Analysen von Pertuzumab in Phesgo und von intravenösem Pertuzumab hatte das Alter keinen erheblichen Einfluss auf die PK von Pertuzumab.
In Populations-PK-Analysen von subkutan oder intravenös angewendetem Trastuzumab hatte das Alter keinen Einfluss auf den Verbleib von Trastuzumab.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Phesgo bei pädiatrischen Patienten durchgeführt.