Pharmakokinetik

Absorption
Vericiguat zeigt eine zeitunabhängige Pharmakokinetik, die etwas weniger als dosisproportional ist und bei Einnahme zu einer Mahlzeit eine niedrige bis mässige intra- und interindividuelle Variabilität aufweist. Die Akkumulation von Vericiguat im Plasma beträgt bis zu 151-171%, und der pharmakokinetische Steady State wird nach etwa 6 Tagen erreicht. Der geometrische Mittelwert der populationspharmakokinetischen (PK) Parameter von Vericiguat im Steady State bei Patienten mit Herzinsuffizienz liegt für Cmax der Dosierungen 2,5mg, 5mg, bzw. 10mg bei 120, 201, bzw. 350 μg/l und für die AUC der Dosierungen 2,5mg, 5mg, bzw. 10mg bei 2300, 3850, bzw. 6680 μg•h/l.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Vericiguat ist hoch (93%), wenn die Einnahme mit Nahrung erfolgt. Die Bioverfügbarkeit (AUC) und die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Vericiguat sind bei oraler Verabreichung als zerstossene Tablette in Wasser oder als ganze Tablette vergleichbar (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Bei Einnahme von Vericiguat mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit steigt die Tmax von etwa 1 Stunde (nüchtern) auf rund 4 Stunden (nach Nahrungsaufnahme), die PK Variabilität wird reduziert und die Vericiguat-Exposition erhöht sich im Vergleich zum nüchternen Zustand bei der 5-mg-Tablette um 19% (AUC) und 9% (Cmax) und um 44% (AUC) und 41% (Cmax) für die 10-mg-Tablette.
Ähnliche Ergebnisse wurden erzielt, wenn Vericiguat zusammen mit einer fettarmen, kohlenhydratreichen Mahlzeit eingenommen wurde. Vericiguat sollte daher mit Nahrung eingenommen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen von Vericiguat im Steady State beträgt bei gesunden Probanden etwa 44 l. Die Plasmaproteinbindung von Vericiguat beträgt etwa 98%, wobei die Bindung hauptsächlich an Serumalbumin erfolgt.
Metabolismus
Der Abbau von Vericiguat erfolgt überwiegend mittels Glucuronidierung. Dabei entsteht ein N-Glucuronid, das pharmakologisch inaktiv ist und den Hauptmetaboliten im Plasma darstellt. Die N-Glucuronidierung wird vorwiegend durch UGT1A9, lokalisiert in der Niere und in der Leber, sowie UGT1A1, lokalisiert im Darm und in der Leber, katalysiert. Die CYP-vermittelte Metabolisierung ist für die Clearance von geringer Bedeutung (<5%).
Elimination
Vericiguat ist ein Wirkstoff mit niedriger Clearance (1.6 l/h bei gesunden Probanden). Die Halbwertszeit beträgt bei gesunden Probanden ca. 20 Stunden und bei Patienten mit Herzinsuffizienz 30 Stunden. Nach oraler Gabe von [14C] -markiertem Vericiguat wurden bei gesunden Probanden ca. 53% der Dosis über den Urin (vorwiegend als N-Glucuronid) und 45% über die Fäzes (vorwiegend als Vericiguat) ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und leichter, mässiger und schwerer nicht dialysepflichtiger Nierenfunktionsstörung war die mittlere Vericiguat-Exposition (AUC) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 5%, 13% resp. 20% erhöht. Diese Expositionsunterschiede werden als nicht klinisch relevant eingestuft.
Die Pharmakokinetik von Vericiguat bei Patienten mit einer eGFR <15 ml/min/1.73 m2 zu Behandlungsbeginn oder unter Dialyse wurde nicht untersucht (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Spezielle Patientengruppen»).
In einer klinisch-pharmakologischen Studie wiesen ansonsten gesunde Studienteilnehmende mit leichter, mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung nach einer Einmalgabe eine im Vergleich zu gesunden Kontrollen um 8%, 73% resp. 143% höhere mittlere Vericiguat-Exposition (nach Körpergewicht normierte AUC des ungebundenen Wirkstoffs) auf.
Die Plasmaproteinbindung von Vericiguat war bei Nierenfunktionsstörung (eGFR >15 ml/min/1.73 m2) unverändert.
Die offenbare Diskrepanz in Bezug auf den Einfluss einer Nierenfunktionsstörung auf die Vericiguat-Exposition zwischen der klinisch-pharmakologischen Studie und der bei Herzinsuffizienz-Patienten durchgeführten Analyse ist möglicherweise auf Unterschiede in Studiendesign und –grösse zurückzuführen.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) war die mittlere Exposition gegenüber Vericiguat (AUC des ungebundenen Wirkstoffs) um 21% höher als bei gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) war die mittlere Exposition gegenüber Vericiguat um 47% grösser als bei gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion. Die Plasmaproteinbindung von Vericiguat war bei Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A und B) unverändert Die Pharmakokinetik von Vericiguat bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde nicht untersucht. (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
In VICTORIA waren insgesamt 1596 Patienten (63%), die mit Vericiguat behandelt wurden, mindestens 65 Jahre alt, und 783 Patienten (31%), die mit Vericiguat behandelt wurden, waren mindestens 75 Jahre alt. In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde kein klinisch bedeutsamer Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Vericiguat beobachtet.
Kinder und Jugendliche
An Kindern und Jugendlichen wurden keine Studien mit Vericiguat durchgeführt.
Körpergewicht
In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Vericiguat waren die AUC-Werte im Steady State bei HF-Patienten mit einem Körpergewicht <60 kg um etwa 27% höher und bei HF-Patienten mit einem Körpergewicht >90 kg um etwa 20% niedriger als bei HF-Patienten mit einem Körpergewicht zwischen 60 und 90 kg. Die Auswirkung des Körpergewichts auf die Vericiguat-Exposition ist klinisch nicht relevant.
Auswirkung des Geschlechts, der ethnischen Gruppe, der ethnischen Abstammung und der NTproBNP-Konzentration zu Baseline
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde für Geschlecht, ethnische Gruppe und Abstammung und NTproBNP-Konzentration zu Studienbeginn keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Vericiguat beobachtet.