Pharmakokinetik

Absorption
Die Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Tepotinib erfolgten an Krebspatienten, denen einmal täglich eine Dosis von 450 mg verabreicht wurde, soweit nichts anderes angegeben ist.
Nach Gabe einer Einzeldosis von 450 mg Tepotinib im nicht-nüchternen Zustand wurde eine mittlere absolute Bioverfügbarkeit von 71.6 % beobachtet; die mediane Zeit bis zur Cmax lag bei 8 Stunden (Bereich 6 bis 12 Stunden).
Mit Nahrung (fett- und kalorienreiches Standardfrühstück) erhöhte sich die AUC von Tepotinib etwa auf das 1.6-Fache und die Cmax auf das 2-Fache. Bei der empfohlenen Dosierung betrug das geometrische Mittel (% Variationskoeffizient [VK]) der Cmax 1'291 ng/ml (48.1 %) und das der AUC0-24h 27'438 ng·h/ml (51.7 %), jeweils im Steady State. Nach Gabe mehrerer Tagesdosen zeigte Tepotinib im Median eine 2.5-fache Akkumulation für Cmax bzw. eine 3.3-fache Akkumulation für AUC0-24h. Basierend auf einem populationskinetischen Modell beträgt die Zeit bis zum Erreichen des Steady States etwa 5 Tage.
Distribution
Tepotinib wird im menschlichen Plasma stark an Proteine gebunden (98 %). Das mittlere Verteilungsvolumen (Vz) von Tepotinib nach Gabe einer intravenösen Tracerdosis (geometrischer Mittelwert und geoVK%) belief sich auf 574 l (14.4 %).
In vitro Studien deuten darauf hin, dass Tepotinib ein Substrat für P-Glycoprotein (P-gp) ist.
Metabolismus
Etwa die Hälfte einer oral verabreichten Dosis (ca. 48 %) wird als Metaboliten ausgeschieden. Beim Menschen wurden insgesamt 10 verschiedene Phase I- und Phase II-Metaboliten gefunden. In vitro Daten zufolge sind CYP3A4 und CYP2C8 an der Metabolisierung von Tepotinib zwar beteiligt, scheinen aber nicht die für die metabolische Clearance von Tepotinib hauptsächlich verantwortlichen Enzyme zu sein. Allerdings wurden keine weiteren hierfür verantwortlichen Enzyme identifiziert.
Nur ein zirkulierender Hauptmetabolit, M506 (eine Mischung aus zwei Enantiomeren), wurde im Plasma identifiziert. In einer Massenbilanzstudie entfielen auf Tepotinib 55 % und auf M506 40.4 % der AUC des gesamten radioaktiven Materials im Plasma.
Kein Stoffwechselweg war für mehr als 25 % der Elimination von Tepotinib verantwortlich. Es wurde nur ein einziger wesentlicher, im Plasma zirkulierender Metabolit, nämlich M506, ausgemacht. Dieser zirkulierende Hauptmetabolit trägt nur unwesentlich zur allgemeinen Wirksamkeit von Tepotinib beim Menschen bei.
Elimination
Nach intravenöser Anwendung von Einzeldosen wurde eine systemische Gesamtclearance (geometrischer Mittelwert und geoVK%) von 12.8 l/h (7.8 %) beobachtet.
Tepotinib und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden (etwa 85 % der insgesamt wiedergefundenen Radioaktivität), während die urinäre Ausscheidung eine untergeordnete Rolle spielt. Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Einzeldosis von 450 mg Tepotinib entsprachen 45 % und 7 % der in den Fäzes bzw. im Urin insgesamt wiedergefundenen Radioaktivität unverändertem Tepotinib. Bei dem unveränderten Tepotinib im Stuhl handelt es sich wahrscheinlich teilweise um nicht absorbierten Wirkstoff. Die verabreichte radioaktive Dosis wurde zu 9% in Form des Desmethylmetaboliten M478, zu 6% als direktes N-Glucuronid M668, zu 3% in Form des chiralen Hauptmetaboliten M506 und zu jeweils weniger als 2 % in Form von 5 weiteren oxidierten Metaboliten jeweils in den Fäzes ausgeschieden.
Die effektive Halbwertszeit von Tepotinib liegt bei ungefähr 32 h.
Linearität/Nicht Linearität
Die Tepotinib-Exposition nimmt über den klinisch relevanten Dosisbereich von 27 mg (das 0.06-Fache der empfohlenen Tagesdosis) bis zu 450 mg dosisproportional zu. Aufgrund der geringeren oralen Bioverfügbarkeit im supratherapeutischen Dosisbereich steigt die Tepotinib-Exposition bei Dosen über 450 mg weniger als dosisproportional an.
Die Pharmakokinetik von Tepotinib veränderte sich im Zeitverlauf nicht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
In einer populationskinetischen Analyse zeigte sich kein klinisch relevanter Effekt des Alters (Bereich 18 bis 89 Jahre), der ethnischen Zugehörigkeit (hellhäutig, schwarze Hautfarbe, asiatisch, japanisch und hispanisch), des Geschlechts oder des Körpergewichts (35.5 bis 136 kg) auf die Pharmakokinetik von Tepotinib.
Leberfunktionsstörungen
Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 450 mg war die Tepotinib-Gesamtexposition bei gesunden Probanden und Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) vergleichbar, während sie bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) etwas niedriger lag als bei gesunden Probanden (-13 % AUC und -29 % Cmax). Die mittlere AUC von freiem Tepotinib war hingegen bei Patienten mit leichter bzw. mittelschwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden ungefähr 13 % resp. 24 % höher. Die Pharmakokinetik von Tepotinib wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurde basierend auf den Resultaten einer populationskinetischen Analyse keine klinisch bedeutsame Veränderung der Exposition beobachtet. Die Pharmakokinetik von Tepotinib wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) nicht untersucht.