Pharmakokinetik

Die mittlere (CV%) maximale Oritavancin Konzentration (Cmax) und AUC0–∞ bei ABSSSI-Patienten, die eine einmalige 1'200 mg-Dosis erhalten, beträgt 138 (23) μg/ml bzw. 2'800 (28.6) μg•h/ml. Das mittlere Konzentrations-Zeit-Profil von Oritavancin zeigt einen multiexponentiellen Abfall mit einer langen terminalen Plasmahalbwertszeit von ungefähr 40 Stunden.
Absorption
Nicht zutreffend.
Distribution
Die Bindung von Oritavancin an humane Serum-Proteine beträgt ca. 85 %. Auf der Grundlage der Populations-PK-Analyse, wird das mittlere Gesamt-Verteilungsvolumen der Population auf ca. 87.6 l geschätzt, was darauf hindeutet, dass Oritavancin in hohem Masse im Gewebe verteilt wird.
Die Exposition (AUC0–24) von Oritavancin in Hautblasenflüssigkeit betrug 20% der Exposition im Plasma nach einer einmaligen 800 mg Dosis bei gesunden Probanden.
Metabolismus
Im Plasma oder in der Galle von mit Oritavancin behandelten Hunden und Ratten wurden keine Metaboliten nachgewiesen. Ausserdem zeigte eine in vitro-Studie an humanen Lebermikrosomen, dass Oritavancin nicht metabolisiert wurde.
Elimination
Beim Menschen wurden keine Massenbilanzstudien durchgeführt. Beim Menschen wurden nach zwei Wochen Sammlung weniger als 1 % bzw. 5 % der Dosis als Ausgangssubstanz im Stuhl und Urin erfasst.
Bei einer Populations-PK-Analyse von ABSSSI-Patienten, die eine Einmaldosis von 1'200 mg erhalten, liegt die mittlere terminale Eliminations-Halbwertszeit von Oritavancin im Plasma bei 245 Stunden (14.9% CV). Die mittlere gesamte Kreatinin-Clearance der Population liegt bei schätzungsweise 0.445 l/h (27.2 %CV).
Linearität/Nicht Linearität
Bei einer Dosis von bis zu 1'200 mg zeigt Oritavancin eine lineare Pharmakokinetik.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die pharmakokinetischen Parameter von Oritavancin wurden im Rahmen einer Studie mit Patienten mit mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, n = 20) evaluiert und mit gesunden Studienteilnehmern (n = 20) mit vergleichbarem Geschlecht, Alter und Körpergewicht verglichen. Die Pharmakokinetik von Oritavancin bei Patienten mit mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion war nicht relevant verändert.
Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Oritavancin bei Patienten mit schwergradig eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.
Nierenfunktionsstörungen
Im Rahmen von klinischen Phase-III-Studien mit ABSSSI-Patienten mit normaler Nierenfunktion, Kreatinin-Clearance von ≥90 ml/min (n = 213), leicht eingeschränkter Nierenfunktion, Kreatinin-Clearance von 60 – 89 ml/min (n = 59), mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion, Kreatinin-Clearance von 30 – 59 ml/min (n = 22) und schwergradig eingeschränkter Nierenfunktion mit Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min (n = 3) wurde die Pharmakokinetik von Oritavancin anhand der einmaligen intravenösen Infusion bei Patienten mit ABSSSI untersucht. Die Populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass die eingeschränkte Nierenfunktion keine klinisch relevante Wirkung auf die Oritavancin-Exposition hatte. Es wurden keine Studien speziell mit dialysepflichtigen Patienten durchgeführt.
Bei Patienten mit leicht oder mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung von Oritavancin nicht erforderlich, während die Daten bei Patienten mit schwergradig eingeschränkter Nierenfunktion zu begrenzt sind, um eine Empfehlung zur Dosisanpassung abzugeben.
Auswirkungen aufgrund von Alter, Körpergewicht, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit
Die PK-Analyse der Patientenpopulationen anhand einer Einzeldosis von ABSSSI-Patienten aus Phase-III-Studien ergab keinen klinisch relevanten Effekt von Geschlecht, Alter, Körpergewicht oder ethnischer Zugehörigkeit auf die Oritavancin-Exposition. Daher ist bei diesen Patientengruppen keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die kompartimentelle populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass eine Dosis von 15 mg/kg zu einer mittleren, aus dem Modell abgeleiteten AUC0-72 führte, die für alle simulierten pädiatrischen Gruppen von 3 Monaten bis unter 18 Jahren innerhalb des Zielbereichs für Erwachsene (965 – 2.095 μg•h/ml) lag (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: Vom Modell abgeleitete pharmakokinetische Parameter von Oritavancin [Mittelwert (SD)] für Kinder und Jugendliche sowie Erwachsene unter Verwendung der Populations-PK-Analyse