Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EN02
Wirkungsmechanismus
Pemigatinib ist ein Kinaseinhibitor von FGFR1, 2 und 3, der die FGFR-Phosphorylierung und -Signalübertragung hemmt und die Zellviabilität in Zellen verringert, die genetische Veränderungen von FGFR exprimieren und FGFR Punktmutationen, Amplifikationen und Fusionen oder Rearrangements aufweisen. FGFR2-Fusionen/-Rearrangements sind starke onkogene Treiber und stellen die häufigste FGFR-Veränderung dar, die fast ausschliesslich bei 10 bis 16 % der intrahepatischen Cholangiokarzinome (ICC) auftritt. Myeloische/lymphatische Neoplasien mit FGFR1-Rearrangement sind eine aggressive hämatologische maligne Erkrankung. Eine Translokation, an der das FGFR1-Gen am chromosomalen Lokus 8p11-12 beteiligt ist, führt zur Bildung eines neuartigen Fusionsproteins zwischen FGFR1 und verschiedenen Partnergenen. Dies resultiert in einer konstitutiven Aktivierung der FGFR1-Tyrosinkinase und begünstigt nachgeschaltete onkogene Prozesse.
Pharmakodynamik
Serumphosphat
Pemigatinib erhöhte den Serumphosphatspiegel als Folge der FGFR-Inhibition. In klinischen Studien mit Pemigatinib waren eine phosphatsenkende Therapie und Dosisänderungen zur Behandlung der Hyperphosphatämie erlaubt (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
Klinische Wirksamkeit
Cholangiokarzinome
FIGHT-202 war eine multizentrische, offene, einarmige Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von PEMAZYRE bei vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem/metastasiertem oder inoperablem Cholangiokarzinom. Die Wirksamkeitspopulation bestand aus 108 Patienten (107 Patienten mit intrahepatischer Erkrankung), die nach mindestens einer vorangegangenen Therapie fortgeschritten waren und bei denen eine FGFR2-Fusion oder ein -Rearrangement vorlag, wie durch den in einem Zentrallabor durchgeführten Test festgestellt wurde.
Die Patienten erhielten PEMAZYRE in 21-tägigen Zyklen, bestehend aus einer einmal täglichen oralen Gabe von 13,5 mg über 14 Tage, gefolgt von 7 therapiefreien Tagen. PEMAZYRE wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zur inakzeptablen Toxizität verabreicht. Die wichtigsten Ergebnismessungen zur Wirksamkeit umfassten die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) und die Dauer des Ansprechens (Duration Of Response, DOR) gemäss Beurteilung durch eine unabhängige Prüfkommission (Independent Review Commitee, IRC) nach RECIST V. 1.1.
Das mediane Alter betrug 55,5 Jahre (Bereich: 26 bis 77 Jahre), 23,1 % waren mind. 65 Jahre alt, 61,1 % waren weiblich und 73,1 % waren hellhäutig (Kaukasier). Achtundneunzig Prozent (98 %) der Patienten hatten ein intrahepatisches Cholangiokarzinom. Sechsundfünfzig Prozent (56 %) der Patienten wiesen eine FGFR2-Genfusion auf und in den meisten Fällen wurde diese FGFR2-Fusion als FGFR2-BICC1 (29,6 %) identifiziert. Fünf Prozent (5 %) der Patienten wiesen andere FGFR2-Rearrangements auf, für die die FGFR2-Fusion nicht mit Sicherheit vorhergesagt werden kann. Die meisten Patienten (95,4 %) hatten einen Leistungsstatus nach der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 (42,6 %) oder 1 (52,8 %). Alle Patienten hatten mindestens eine vorgängige systemische Therapielinie, 27,8 % hatten zwei und 12,0 % hatten drei oder mehr vorgängige Therapielinien erhalten. Sechsundneunzig Prozent (96 %) der Patienten hatten eine vorgängige platinbasierte Therapie erhalten, davon 78 % mit Gemcitabin/Cisplatin.
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 2,69 Monate (Bereich: 0,7–16,6 Monate).
Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit Cholangiokarzinom in der FIGHT-202-Studie (8. Juli 2021)

Myeloische/lymphatische Neoplasien
FIGHT-203 war eine multizentrische, offene einarmige Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von PEMAZYRE bei Patienten mit MLNs mit FGFR1-Rearrangement. Die Wirksamkeitspopulation umfasste 45 Patienten. Zu den Einschlusskriterien gehörten myeloische/lymphatische Neoplasien mit einem bekannten 8p11-Rearrangement, das nachweislich zu einer Aktivierung von FGFR1 führt, basierend auf Ergebnissen zytogenetischer Analysen und einem lokal durchgeführten FISH-Break-Apart-Test für FGFR1. Die Patienten hatten entweder nach einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSCT) oder einer anderen krankheitsmodifizierenden Behandlung ein Rezidiv oder galten zum Zeitpunkt der Studie nicht als geeignete Kandidaten für eine allo-HSCT oder andere krankheitsmodifizierende Therapien.
Die Patienten erhielten PEMAZYRE 13,5 mg einmal täglich in 21-Tage-Zyklen, entweder nach einem intermittierenden Behandlungsschema (einmal täglich über 14 Tage, gefolgt von 7 therapiefreien Tagen) oder nach einem kontinuierlichen Behandlungsschema. PEMAZYRE wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung, dem Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität oder bis zur Durchführung einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSCT) gegeben. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die vom Prüfarzt bewertete komplette Remission (CR) anhand der im Studienprotokoll definierten Ansprechkriterien für MLNs mit FGFR1-Rearrangement. Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte umfassten die komplette zytogenetische Remission (CRcy), die Dauer der kompletten Remission (DCR) sowie die Gesamtansprechrate (ORR).
Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Spanne: 23–78 Jahre), 56 % der Patienten waren Frauen, 62 % Weisse, und 87 % wiesen einen ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 (36 %) oder 1 (51 %) auf. Vierzig Patienten hatten bereits mindestens eine vorherige Therapielinie zur Behandlung der MLNs erhalten; fünf Patienten waren unbehandelt. Die Krankheitspräsentation zu Studienbeginn war wie folgt verteilt: Chronische Phase (CP) ohne extramedulläre Manifestation (EMD) bei 24 Patienten (53,3 %), CP mit EMD bei 4 (8,9 %), Blastenphase (BP) ohne EMD bei 6 (13,3 %), BP mit EMD bei 4 (8,9 %), nur EMD bei 4 (8,9 %), MLN ohne Knochenmark-/periphere Blutbeteiligung (BP)/EMD, jedoch mit persistierender 8p11-Translokation und/oder FGFR1-Rearrangement bei 3 (6,7 %), die mediane Studiendauer der Nachbeobachtung betrug 62,88 Monate (Spanne: 29,2 bis 90,2 Monate).
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit myeloischen/lymphatischen Neoplasien mit FGFR1-Rearrangement in der FIGHT-203-Studie (30. Oktober 2024)

Hinweis: Die Daten basieren auf der Beurteilung durch die Prüfärztin/den Prüfarzt; CI = Konfidenzintervall.
a Berechnet nach der exakten binomialen Verteilungsmethode.
Ältere Patienten
In der Studie FIGHT-202 waren 23,1 % der Patienten 65 Jahre alt und älter und 4,6 % der Patienten waren 75 Jahre alt und älter. In der Studie FIGHT-203 waren 40 % der Patienten 65 Jahre oder älter und 4,4 % der Patienten waren 75 Jahre oder älter. Es wurde kein Unterschied in Bezug auf das Ansprechen zwischen diesen Patienten und Patienten unter 65 Jahren festgestellt.
Befristete Zulassung
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel PEMAZYRE befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.