Pharmakokinetik

Absorption
Nach subkutaner Gabe wird Lumasiran rasch absorbiert. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) beträgt 4,0 Stunden (Bereich: 0,5–12,0 Stunden). Bei Kindern und Erwachsenen mit PH1 und einem Gewicht ≥ 20 kg lagen die maximale Lumasiran-Konzentration im Plasma (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrationskurve vom Zeitpunkt Null bis zur letzten messbaren Konzentration nach Verabreichung (AUC0-Endwert) nach einer empfohlenen Lumasiran-Dosis von 3 mg/kg bei jeweils 529 (205–1.130) ng/ml bzw. 7.400 (2.890–10.700) ng·h/ml. Bei Kindern unter 20 kg lagen die Cmax und AUC0-Endwert von Lumasiran nach der empfohlenen Lumasiran-Dosis von 6 mg/kg bei jeweils 912 (523–1.760) bzw. 7.960 (5.920–13.300). Die Lumasiran-Konzentrationen waren bis zu 24–48 Stunden nach Verabreichung messbar.
Distribution
In Plasmaproben gesunder Erwachsener zeigt Lumasiran in klinisch relevanten Konzentrationen eine mittelstarke bis starke Proteinbindung (77–85 %). Bei einem erwachsenen Patienten mit PH1 beträgt die Populationsschätzung für das scheinbare zentrale Verteilungsvolumen (Vd/F) für Lumasiran 4,9 Liter. Lumasiran wird nach subkutaner Verabreichung primär in die Leber verteilt.
Metabolismus
Lumasiran wird durch Endo- und Exonukleasen zu kürzeren Oligonukleotiden metabolisiert. In-vitro-Studien zeigen, dass Lumasiran nicht über CYP450-Enzyme metabolisiert wird.
Elimination
Lumasiran wird primär über die Leber aus dem Plasma eliminiert. Gemäss gepoolten Daten von gesunden erwachsenen Personen und PH1-Patienten im Alter über 6 Jahren werden nur 7–26 % der verabreichten Dosis als Lumasiran im Urin wiedergefunden. Die mittlere (%CV) terminale Plasmahalbwertszeit von Lumasiran beträgt 5,2 (47,0 %) Stunden. Die Populationsschätzung für die apparente Plasma-Clearance betrug für einen typischen Erwachsenen mit 70 kg Körpergewicht 26,5 l/h. Lumasiran zeigte bei pädiatrischen und erwachsenen PH1-Patienten eine unbedeutende mittlere renale Clearance zwischen 2,0 und 3,4 l/h.
Linearität/Nicht Linearität
Nach einmaliger subkutaner Verabreichung von Dosen zwischen 0,3 und 6 mg/kg und Mehrfachdosen von 1 und 3 mg/kg einmal monatlich oder 3 mg/kg vierteljährlich zeigte sich für Lumasiran eine lineare bis leicht nichtlineare, zeitunabhängige Pharmakokinetik im Plasma. Nach wiederholter einmal monatlicher oder vierteljährlicher Verabreichung kam es zu keiner Akkumulation von Lumasiran im Plasma.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Die Plasmakonzentrationen von Lumasiran spiegeln das Ausmass oder die Dauer der pharmakodynamischen Aktivität von Lumasiran nicht wider. Die rasche und gezielte Aufnahme von Lumasiran in der Leber führt zu einer schnellen Verringerung der Plasmakonzentration. In der Leber hat Lumasiran eine lange Halbwertszeit. Dadurch kann die pharmakodynamische Wirkung über das monatliche oder vierteljährliche Dosierungsintervall aufrechterhalten werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine Studien zu Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Begrenzte pharmakokinetische Daten zu Patienten mit leichter und vorübergehender Erhöhung des Gesamtbilirubins (Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN) zeigten eine vergleichbare Plasmaexposition gegenüber Lumasiran und eine ähnliche Pharmakodynamik wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Nach Literaturdaten ist die hepatische Expression des Asialoglykoprotein-Rezeptors – also des für die Aufnahme von Lumasiran verantwortlichen Rezeptors – bei Patienten mit Leberfunktionsstörung vermindert. Nichtklinische Daten deuten darauf hin, dass dies möglicherweise keinen Einfluss auf die Leberaufnahme oder die Pharmakodynamik bei therapeutischen Dosen hat. Die klinische Relevanz dieser Daten ist unbekannt.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter (eGFR 60 bis < 90 ml/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung waren die Plasmaexposition gegenüber Lumasiran vergelichbarmit der von Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis < 60 ml/min/1,73 m²) war Cmax ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion; die AUC lag, basierend auf begrenzten Daten, 25 % höher. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis < 30 ml/min/1,73 m²), ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) oder unter Dialyse (siehe «Pharmakokinetik»)innerhalb derselben Körpergewichtkategorie wurden vorübergehend ein 1,8- bis 3,6fach höheres Cmax und eine 1,6- bis 3,1fach höhere AUC0-Endwert beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»).
Diese Anstiege waren vorübergehend, da die Plasmakonzentrationen, ähnlich wie bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung, innerhalb von 24–48 Stunden unter die Nachweisgrenze abfielen (siehe «Pharmakokinetik», Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge). Die Pharmakodynamik bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR < 90 ml/min/1,73 m2), einschließlich ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) oder unter Dialyse war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Ältere Patienten
Es wurden keine Studien an Patienten im Alter ≥ 65 Jahren durchgeführt. Das Alter war kein signifikantes Kovariat für die Pharmakokinetik von Lumasiran.
Kinder und Jugendliche
Zu unter 1 Jahr alten Kindern liegen nur begrenzte Daten vor. Bei Kindern mit einem Körpergewicht < 20 kg war die Cmax von Lumasiran aufgrund der nominell höheren Dosis von 6 mg/kg und der schnelleren Absorptionsrate um das 2fache höher. Die Pharmakodynamik von Lumasiran war bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 4 Monaten bis 17 Jahren) trotz der vorübergehend höheren Plasmakonzentrationen bei Kindern mit einem Gewicht < 20 kg ähnlich wie bei Erwachsenen, was auf die rasche und vorwiegende Verteilung von Lumasiran in die Leber zurückzuführen ist.
Körpergewicht
Die empfohlenen Dosierungsschemata ergaben bei Kindern < 20 kg Körpergewicht ein bis zu 2fach höheres Cmax, während die AUC über die untersuchten Körpergewichte (6,2 bis 110 kg) ähnlich blieb.
Geschlecht und ethnische Herkunft
In klinischen Studien wurden keine Unterschiede in der Plasmaexposition oder Pharmakodynamik von Lumasiran aufgrund des Geschlechts oder der ethnischen Herkunft festgestellt.