Pharmakokinetik

Die Cmax und AUC von Avapritinib stieg im Dosisbereich von 30 mg bis 400 mg einmal täglich bei Patienten mit GIST dosisproportional an (0,1 bis 1,33 Mal die empfohlene 300-mg-Dosis). Die Cmax und AUC von Avapritinib stieg im Dosisbereich von 200 mg bis 400 mg einmal täglich bei Patienten mit AdvSM dosisproportional an (1 bis 2 Mal die empfohlene 200-mg-Dosis). Die Steady-State-Konzentration von Avapritinib wurde nach täglicher Dosierung innerhalb von 15 Tagen erreicht. Pharmakokinetische Parameter im Steady State gemäss dem empfohlenen Dosierungsschema sind in Tabelle 5 beschrieben.
Tabelle 5. Pharmakokinetische Steady-State-Parameter von AYVAKYT nach unterschiedlichem Dosierungsschema

Absorption
Die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration (Tmax) reichte von 2 bis 4 Stunden nach Einzeldosen von Avapritinib 30 mg bis 400 mgnach Einzeldosen von Avapritinib 30 mg bis 400 mg bei Patienten mit GIST und Einzeldosen von Avapritinib 30 mg bis 300 mg bei Einzeldosen von Avapritinib 30 mg bis 300 mg bei Patienten mit AdvSM.
Wirkung von Nahrungsmitteln
Die Cmax von Avapritinib war um 59 % und die AUC0-INF um 29 % erhöht, wenn AYVAKYT mit einer kalorien- und fettreichen Mahlzeit (ca. 909 Kalorien, 58 Gramm Kohlenhydrate, 56 Gramm Fett und 43 Gramm Protein) eingenommen wurde, verglichen mit den Werten im nüchternen Zustand.
Distribution
Das mittlere (CV %) scheinbare Verteilungsvolumen von Avapritinib beträgt 1310 l (43 %) bei 300 mg bei Patienten mit GIST und 1.900 l (43 %) bei 200 mg bei Patienten mit AdvSM. Die In-vitro-Proteinbindung von Avapritinib beträgt 98,8 % und ist unabhängig von der Konzentration. Das Blut-Plasma-Verhältnis beträgt 0,95.
Metabolismus
In vitro wird Avapritinib hauptsächlich durch CYP3A4, CYP3A5 und in geringerem Masse durch CYP2C9 in vitro metabolisiert. Nach einer oralen Einzeldosis von etwa 310 mg radioaktiv markiertem Avapritinib an gesunde Probanden waren unverändertes Avapritinib (49 %) und seine Metaboliten M690 (Hydroxyglucuronid; 35 %) und M499 (oxidative Deaminierung; 14 %) die wichtigsten zirkulierenden Verbindungen. Die Bildung des Glucuronids M690 wird hauptsächlich durch UGT1A3 katalysiert. Nach oraler Verabreichung von AYVAKYT 300 mg einmal täglich bei Patienten beträgt die Steady-State-AUC von M499 etwa 80 % der AUC von Avapritinib. Es ist unwahrscheinlich, dass M499 bei der empfohlenen Dosis von Avapritinib zur Wirksamkeit beiträgt.
Elimination
Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit von Avapritinib betrug 32 Stunden bis 57 Stunden nach Einzeldosen von Avapritinib 30 mg bis 400 mg Avapritinib (0,1 bis 1,33 Mal die empfohlene 300-mg-Dosis) bei Patienten mit GIST und 20 Stunden bis 39 Stunden nach Einzeldosen von Avapritinib 30 mg bis 400 mg Avapritinib (0,15 bis 2 Mal die empfohlene 200-mg-Dosis) bei Patienten mit AdvSM. Die mittlere (CV %) scheinbare orale Clearance von Avapritinib im Steady State beträgt 21.8 l/h (12 %) bei 300 mg bei Patienten mit GIST und 40,3 l/h (86 %) bei 200 mg bei Patienten mit AdvSM.
Exkretion
Nach einer oralen Einzeldosis von etwa 310 mg radioaktiv markiertem Avapritinib an gesunde Probanden wurden 70 % der radioaktiven Dosis im Stuhl (11 % unverändert) und 18 % im Urin (0,23 % unverändert) wiedergefunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Avapritinib in Abhängigkeit von Alter (18 bis 90 Jahre), Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit (weiss, schwarz oder asiatisch) und Körpergewicht (39,5 bis 156,3 kg) gefunden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Avapritinib bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis 89 ml/min, geschätzt nach Cockcroft-Gault) gefunden. Die Wirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung (CLcr 15–29 ml/min) oder einer Nierenerkrankung im Endstadium (CLcr < 15 ml/min) auf die Pharmakokinetik von Avapritinib ist nicht bekannt.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Avapritinib bei Patienten mit leichter (Gesamtbilirubin ≤ ONG und AST > ONG oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 mal ONG und beliebige AST) oder mässiger (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3 mal ONG und beliebige AST) Leberfunktionsstörung gefunden. In einer klinischen Studie zur Untersuchung der Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Avapritinib nach Gabe einer einmaligen oralen Dosis von 100 mg Avapritinib war die mittlere ungebundene AUC bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) um 61 % höher als bei merkmalsgleichen gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird eine niedrigere Anfangsdosis empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).