Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
In Studien zur Toxikologie bei wiederholter Verabreichung führte die Verabreichung von Avapritinib an Ratten und Hunde über einen Zeitraum von bis zu 3 Monaten zu Zittern bei Dosen von 30 mg/kg/Tag oder mehr (etwa das 1,5-Fache der Exposition des Menschen auf Grundlage der AUC bei einer Dosis von 300 mg). Blutungen im Gehirn und Rückenmark sowie Aderhautödeme im Gehirn traten bei Hunden bei Dosen von mindestens 7,5 mg/kg/Tag auf (etwa das 0.4-Fache der Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC bei der 300-mg-Dosis), wurden aber in einer 9-monatigen Studie bei 5 mg/kg/Tag nicht beobachtet.
Genotoxizität
Avapritinib war im bakteriellen Reverse-Mutations-Assay in vitro nicht mutagen (Ames-Test). Avapritinib war im in-vitro-Chromosom-Aberrationstest in humanen Lymphozyten im peripheren Blut positiv, aber negativ im in-vivo-Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten, insgesamt nicht-genotoxisch.
Kanzerogenität
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Avapritinib durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Avapritinib kann die Spermatogenese beeinträchtigen und die frühe Embryogenese beeinträchtigen. Eine Reduktion der Spermienproduktion und des Hodengewichts wurde bei männlichen Ratten und eine Hypospermatogenese bei Hunden beobachtet, denen Avapritinib bei einer Exposition von dem 1- bis 5-Fachen bzw. dem 1-Fachen der Dosis von 200 mg beim Menschen verabreicht wurde. Es gab keine direkten Auswirkungen auf die Fertilität bei Ratten beider Geschlechter. Avapritinib verteilte sich in der Samenflüssigkeit bis zum 0,5-Fachen der Konzentration, die bei 200 mg im menschlichen Plasma gefunden wurde. Bei weiblichen Ratten kam es zu einem Anstieg von Präimplantationsverlusten bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag (das 12,6-Fache der Humanexposition bei 200 mg) und zu frühen Resorptionen bei Dosen ≥ 10 mg/kg (das 6,3-Fache der Humanexposition bei 200 mg) mit einem allgemeinen Rückgang der lebensfähigen Embryonen bei Dosen ≥ 10 mg/kg. Die zystische Degeneration von Corpora lutea und Vaginalmukifikation wurde ebenfalls bei weiblichen Ratten beobachtet, denen Avapritinib für bis zu 6 Monate in Dosen von 3 mg/kg oder mehr täglich verabreicht wurde (ca. das 3,0-Fache der Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC bei der 200-mg-Dosis).
Unfruchtbarkeit
Weibchen
In Toxikologiestudien mit wiederholter Gabe während 6 Monaten an Ratten war die zystische Degeneration von Corpora lutea innerhalb einer zweimonatigen Erholungsphase nicht reversibel. Vaginale Mukifikation wurde beobachtet, war aber am Ende der Erholungsphase nicht mehr vorhanden. In einer Fertilitätsstudie zeigten Weibchen einen Anstieg des Präimplantationsverlusts und der frühen Resorptionen mit einer Gesamtabnahme der lebensfähigen Embryonen.
Männchen
Es gab keine direkten Auswirkungen auf die Fertilität bei Ratten. In Toxikologiestudien mit wiederholter Verabreichung während 9 Monaten an Hunden wurde eine Hypospermatogenese beobachtet, die innerhalb eines zweimonatigen Erholungszeitraums nicht reversibel war. In einer Fertilitätsstudie an Ratten wurde eine Verringerung der Spermienproduktion und des Hodengewichts beobachtet. Die Reversibilität der Auswirkungen auf die Spermienproduktion und das Hodengewicht ist unbekannt.
Weitere Daten
Eine in-vitro-Phototoxizitätsstudie an 3T3-Mausfibroblasten und eine in-vivo-Phototoxizitätsstudie an pigmentierten Ratten zeigten, dass Avapritinib ein geringes Potenzial für Phototoxizität aufweist.