Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheitsdatenbank umfasst insgesamt 610 Patienten mit GIST (alle Dosen), von denen 525 Patienten Avapritinib in einer Anfangsdosis von 300 mg erhielten, sowie 193 Patienten, die in Studien für AdvSM (alle Dosen) aufgenommen wurden, von denen 126 Patienten Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg erhielten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Inoperabler oder metastasierter GIST
Die häufigsten unerwünschten Reaktionen jeglichen Grades während der Behandlung mit AYVAKYT bei einer Anfangsdosis von 300 mg waren Anämie (54 %), Übelkeit (48 %), Fatigue (45 %), Durchfall (33 %), periorbitales Ödem (32 %), Erbrechen (28 %), Gesichtsödem (28 %), erhöhtes Bilirubin im Blut (28 %), verminderter Appetit (27 %), peripheres Ödem (26 %), erhöhter Tränenfluss (22 %) und Bauchschmerzen (22 %).
Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 53 % der Patienten mit GIST auf, die Avapritinib in einer Anfangsdosis von 300 mg erhielten. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen während der Behandlung mit Avapritinib waren Anämie (11 %), Bauchschmerzen (4 %), Erbrechen (2 %), gastrointestinale Blutung (2 %) und Sepsis (2 %).
Die häufigsten Nebenwirkungen bei GIST-Patienten, die Avapritinib in einer Anfangsdosis von 300 mg erhielten, welche zum dauerhaften Abbruch der Behandlung führten, waren Anämie und Fatigue (jeweils ≥ 1 %). Zu den Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, gehörten Anämie, Fatigue, verringerte Neutrophilenzahl, erhöhtes Bilirubin im Blut, Gedächtnisstörungen, kognitive Störungen, periorbitales Ödem, Übelkeit und Gesichtsödem.
Bei GIST-Patienten, die mit einer Anfangsdosis von 300 mg behandelt wurden, traten bei 17,7 % Nebenwirkungen auf, die zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung führten. Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 1 % der Patienten auftraten und zum Abbruch der Behandlung führten, gehörten: Anämie (2,1 %) und Fatigue (1,1 %) Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduzierung führten, traten bei 53,7 % auf, und zu den häufigsten (≥ 1 %) gehörten Anämie, verringerte Neutrophilenzahl/Neutropenie, Fatigue, erhöhtes Blutbilirubin/Hyperbilirubinämie, Gedächtnisstörungen, kognitive Störungen, Gesichtsödem, periorbitales Ödem, Übelkeit, verringerte Anzahl weisser Blutkörperchen, Pleuraerguss, peripheres Ödeme, Hypophosphatämie und Hypokaliämie.
Fortgeschrittene systemische Mastozytose
Die häufigsten unerwünschten Reaktionen jeglichen Grades während der Behandlung mit AYVAKYT bei einer Anfangsdosis von 200 mg waren peripheres Ödem (43 %), Anämie (40 %), periorbitales Ödem (40 %), Thrombozytopenie (40 %), Durchfall (28 %) und Übelkeit (24 %).
Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 38 % der Patienten auf, die Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen während der Behandlung mit Avapritinib waren subdurales Hämatom (3 %), Anämie (3 %) und Aszites (2 %).
Bei den mit 200 mg behandelten AdvSM-Patienten traten bei 18,3 % Nebenwirkungen auf, die zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch führten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die mit einer Häufigkeit von ≥ 1 % auftraten und zum Abbruch der Behandlung führten, waren: Thrombozytopenie und subdurales Hämatom (jeweils 2,4 %). Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten in 72,2 % der Fälle auf, und zu den häufigsten (≥ 2 %) gehörten Thrombozytopenie/verringerte Thrombozytenzahl, Neutropenie/verringerte Neutrophilenzahl, periorbitales Ödem, peripheres Ödem, kognitive Störung, Anämie, Fatigue und erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei Patienten mit GIST berichtet wurden, sind unten aufgeführt. Bei Patienten mit AdvSM sind die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien berichtet wurden, unten aufgeführt.
Die Häufigkeiten werden anhand der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.
Inoperabler oder metastasierter GIST
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Harnwegsinfektion, Konjunktivitis, Pneumonie (einschliesslich Infektion der unteren Atemwege, Lungeninfektion, Escherichia-coli-Pneumonie), Sepsis, Nasopharyngitis, Influenza, orale Candidose, Bronchitis, Herpes zoster, Zahnabszess, Virusinfektion.
Gelegentlich: Candida-Infektion, Gastroenteritis, Sinusitis, Bakteriämie, Infektion, Peritonitis, Infektion an der Katheterstelle, Clostridiumdifficile-Kolitis, Infektion im Zusammenhang mit einem Medizinprodukt, Augeninfektion, virale Gastroenteritis, Gingivitis, orale Pilzinfektion, Infektion der Vagina, Wundinfektion.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
Häufig: Tumorblutung.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (einschliesslich Eisenmangelanämie, erniedrigter Hämatokritwert, erniedrigter Hämoglobinwert, erniedrigte Anzahl roter Blutzellen) (54,3 %), Neutropenie (einschliesslich erniedrigte Neutrophilenzahl) (18,1 %), Leukopenie (einschliesslich erniedrigte Neutrophilenzahl) (15,2 %), Thrombozytopenie (einschliesslich erniedrigte Thrombozytenzahl) (10,1 %).
Häufig: Lymphopenie (einschliesslich erniedrigte Lymphozytenzahl).
Gelegentlich: Leukozytose (einschliesslich erniedrigte Neutrophilenzahl), makrozytäre Anämie, febrile Neutropenie, Granulozytopenie.
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich: Hypothyreose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Verminderter Appetit (26,9 %), Hypokaliämie (einschliesslich Kalium im Blut erniedrigt) (16,8 %), Hypophosphatämie (einschliesslich Phosphor im Blut erniedrigt) (12,0 %).
Häufig: Hypomagnesiämie (einschliesslich Magnesium im Blut erniedrigt), Hypoalbuminämie (einschliesslich Albumin im Blut erniedrigt, Hypoproteinämie), Hypokalziämie, Hyponatriämie (einschliesslich Natrium im Blut erniedrigt), Dehydratation, Hyperglykämie, Hyperurikämie (einschliesslich Harnsäure im Blut erhöht), Hypoglykämie.
Gelegentlich: Hypernatriämie, Hypochlorämie (einschliesslich Chlorid im Blut erniedrigt), Folatmangel, Hyperkalziämie (einschliesslich Kalzium im Blut erhöht), Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie (einschliesslich Phosphor im Blut erhöht), Appetitsteigerung, Überwässerung, Gicht, Mangelernährung, metabolische Azidose, Vitamin-B12-Mangel, Vitamin-D-Mangel.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (10,5 %).
Häufig: Depression (einschliesslich depressive Stimmung, Major Depression), Angststörungen, Verwirrtheitszustand, Schlafstörung, Delirium, Halluzination (einschliesslich akustische Halluzination, optische Halluzination), Stimmungsänderung
Gelegentlich: Unruhe, Bradyphrenie, Ruhelosigkeit, Apathie, psychische Störung, Persönlichkeitsveränderung, affektive Störung, Desorientiertheit, Psychose.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Gedächtnisstörung (einschliesslich Amnesie, retrograde Amnesie) (22,5 %), Schwindelgefühl (14,1 %), Kopfschmerzen (13,9 %), Wirkungen auf den Geschmack (einschliesslich Ageusie, Dysgeusie) (13,9 %), kognitive Störung (13,5 %).
Häufig: Periphere Neuropathie (einschliesslich Dysästhesie, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Neuralgie, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Peroneusparese, Polyneuropathie), geistige Beeinträchtigung (einschliesslich Demenz, Aufmerksamkeitsstörung, Veränderungen des mentalen Status), Sprachstörung (einschliesslich Dysarthrie, langsame Sprache, Dysphonie), Tremor, Aphasie, intrakranielle Blutung (einschliesslich subdurales Hämatom, zerebrale Blutung), Somnolenz, Gleichgewichtsstörung, transitorische ischämische Attacke.
Gelegentlich: Enzephalopathie, Hypokinesie, Ischias, Anosmie, Lakunärinfarkt, Myoklonus, postherpetische Neuralgie, Syndrom der ruhelosen Beine, Synkope.
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Erhöhte Tränensekretion (21,5 %).
Häufig: Trockenheit, verschwommenes Sehen, Bindehautblutung, Photophobie, okulärer Ikterus, Augenschmerzen, Augenjucken, Augenblutung (einschliesslich Retinablutung, Glaskörperblutung, Augenblutung).
Gelegentlich: Papillenödem, Erkrankung der Sklera, Sehstörung, Blepharitis, Katarakt, Augenreizung, okuläre Hyperämie, Netzhautvenenverschluss, Skleraverfärbung, Blutung der Sklera.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Vertigo, Tinnitus.
Gelegentlich: Hypoakusis, Ohrkongestion, Ohrschmerzen.
Herzerkrankungen
Häufig: Vorhofflimmern, Palpitationen, Perikarderguss, Tachykardie.
Gelegentlich: Sinusbradykardie, Herzinsuffizienz, kongestives Herzversagen, Sinustachykardie, supraventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Arrhythmie, Bradykardie, Sinusarrhythmie, ventrikuläre Extrasystolen.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie (einschliesslich erhöhter Blutdruck), Hypotonie, Hitzewallung.
Gelegentlich: Tiefe Venenthrombose, Flush, peripheres Kältegefühl.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Dyspnoe (einschliesslich Belastungsdyspnoe) (14,1 %).
Häufig: Husten (einschliesslich Husten mit Auswurf, Hustensyndrom der oberen Atemwege), Pleuraerguss, Infektion der oberen Atemwege, verstopfte Nase, Epistaxis, Rhinorrhoe (einschliesslich Rhinitis), Schmerzen im Oropharynx, Schluckauf.
Gelegentlich: Hypoxie, Pneumonitis, Lungenembolie, respiratorische Insuffizienz, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Lungenödem, Schlafapnoe-Syndrom, Schnarchen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (48,2 %), Durchfall (32,6 %), Bauchschmerzen (Bauchschmerzen (einschliesslich abdominale Beschwerden, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Druckschmerzhaftigkeit des Abdomens, epigastrische Beschwerden) (31,6 %), Erbrechen (einschliesslich Brechreiz) (28,2 %), gastroösophageale Refluxkrankheit (einschliesslich Dyspepsie) (17,9 %), Aszites (einschliesslich aufgeblähter Bauch) (16,2 %), Verstopfung (15,0 %).
Häufig: Gastrointestinale Blutung (einschliesslich Blutung eines Zwölffingerdarmgeschwürs, Magenblutung, Gastritis-Blutung, gastroduodenale Blutung, Dickdarmblutung, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, Meläna, Rektalblutung, Dünndarmblutung, Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt), Trockenheit (einschliesslich trockene Lippen, Mundtrockenheit), Dysphagie, Stomatitis, Blähungen, Gastritis, Speichel-Hypersekretion, Hämorrhoiden, Ösophagitis, Kolitis, Enteritis, Intraabdominalblutung.
Gelegentlich: Enterokolitis, Stuhlverfärbung, Zahnfleischbluten, peritoneale Blutung, Proktalgie, Zungenödem (Pool), Zahnschmerzen, rissige Lippen, hämorrhagische Diarrhoe, Aufstossen, Zahnfleischschmerz, Hämatochezie, intraabdominales Hämatom.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Hyperbilirubinämie (einschliesslich konjugiertes Bilirubin erhöht, Bilirubin im Blut erhöht) (33,0 %).
Häufig: Gelbsucht, anomale Leberfunktion.
Gelegentlich: Hepatische Hämorrhagie, Cholangitis, Hämatom der Leber, hepatozelluläre Schädigung (Pool), portale Hypertonie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Ausschlag (Dermatitis, erythematöser Ausschlag, follikulärer Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, morbilliformer Ausschlag, papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag) (15,2 %), Veränderungen der Haarfarbe (15,0 %), Alopezie (10,7 %).
Häufig: Trockenheit, Juckreiz, Erythem, Nachtschweiss, Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Hyperhidrose, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Ekzem, Verfärbung der Haut, Hypopigmentierung der Haut.
Gelegentlich: Petechien, Purpura, Blasen, Angioödem, allergische Dermatitis, Haarstrukturveränderung, Hyperkeratose, Nagelverfärbung, Onychoklasie, Hauterkrankung, Urtikaria.
Erkrankungen des Bewegungsapparats und des Bindegewebes
Häufig: Rückenschmerzen, Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelkrämpfe, Flankenschmerz, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Nackenschmerzen.
Gelegentlich: Arthritis, Leistenschmerzen, muskuloskelettale Steifigkeit, Osteopenie, Wirbelsäulenschmerz.
Nieren- und Harnwegserkrankungen
Häufig: Kreatinin im Blut erhöht, akute Nierenschädigung (einschliesslich Niereninsuffizienz), Hämaturie (einschliesslich Blut im Urin, rote Blutzellen im Urin, Urin positiv auf rote Blutzellen), Pollakisurie, Proteinurie (einschliesslich Protein im Urin), Dysurie, Harnverhalt.
Gelegentlich: Harndrang, Nephrolithiasis, Hydronephrose, Leukozyturie.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Beckenschmerzen.
Gelegentlich: Sexuelle Funktionsstörung, Hodenödem, Hodenschmerz, Vaginalblutung.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Anwendungsort
Sehr häufig: Ödem (einschliesslich Bindehautödem, Augenödem, Augenschwellung, Augenlidödem, orbitales Ödem, periorbitales Ödem, Lippenschwellung, geschwollene Zunge, Zungenödem, Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, peripheres Ödem, Schwellung, Flüssigkeitsretention, Larynxödem, geschwollenes Gesicht) (74,3 %), Fatigue (einschliesslich Asthenie, Lethargie, Muskelschwäche) (54,1 %), Pyrexie (10,7 %).
Häufig: Unwohlsein, Schüttelfrost, Asthenie (Pool), Kältegefühl, generelle Verschlechterung des physischen Gesundheitszustandes, grippeartige Erkrankung, Brustschmerz, Schleimhautentzündung, frühzeitige Sättigung, Schmerzen.
Gelegentlich: Anomales Gefühl, Brustkorbbeschwerden, Gelenkschwellung, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Gangstörung, Hernie, Hyperthermie (Pool), Hypothermie, lokale Schwellung.
Untersuchungen
Sehr häufig: Transaminasen erhöht (einschliesslich Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht) (16,6 %), Gewichtsabnahme (12,8 %).
Häufig: Gewichtszunahme, erhöhte Kreatinphosphokinase im Serum, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut, Bilirubin im Blut unkonjugiert erhöht, Blutharnstoff erhöht, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Fibrin D Dimer erhöht.
Gelegentlich: Amylase erhöht, Elektrokardiogramm ST-T-Veränderung, Elektrokardiogramm T-Welle abnormal, International Normalised Ratio erhöht, Kreatin im Blut erhöht, C-reaktives Protein erhöht, Gesamtprotein erniedrigt, Urinausscheidung vermindert, Fibrinogen im Blut erniedrigt, Fibrinogen im Blut erhöht, Lipase erhöht, okkultes Blut im Urin positiv, Prothrombinzeit verlängert, Taillenumfang vergrössert.
Verletzungen, Vergiftungen und Verfahrenskomplikationen
Häufig: Kontusion, Sturz, Schmerzen nach Eingriff,
Gelegentlich: Hämatom, Fraktur der Wirbelsäule
Fortgeschrittene systemische Mastozytose
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Harnwegsinfektion, Konjunktivitis, Herpes zoster, Sinusitis, Cellulitis, Gastroenteritis, orale Candidose, oraler Herpes, Pneumonie (einschliesslich Infektion der unteren Atemwege, Lungeninfektion, Escherichia-coli-Pneumonie), Zystitis, Divertikulitis, Nasopharyngitis, Infektion der Atemwege.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Thrombozytopenie (einschliesslich erniedrigte Thrombozytenzahl) (50,0 %), Anämie (einschliesslich Eisenmangelanämie, Hämatokritwert erniedrigt, Hämoglobinwert erniedrigt, erniedrigte Anzahl roter Blutzellen) (41,3 %), Neutropenie (einschliesslich erniedrigte Neutrophilenzahl) (25,4 %), Leukopenie (einschliesslich erniedrigte Neutrophilenzahl) (10,3 %).
Häufig: Erhöhte Neigung zu blauen Flecken, hämorrhagische Diathese, Leukozytose (einschliesslich Neutrophilenzahl erniedrigt), Lymphopenie (einschliesslich Lymphozytenzahl erniedrigt).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypokaliämie (einschliesslich Kalium im Blut erniedrigt), verminderter Appetit, Hyperurikämie (einschliesslich Harnsäure im Blut erhöht), Hypophosphatämie (einschliesslich Phosphor im Blut erniedrigt), Hypomagnesiämie (einschliesslich Magnesium im Blut erniedrigt), Dehydratation, Hyperphosphatämie (einschliesslich Phosphor im Blut erhöht) , Hypokalziämie, Überwässerung, Gicht, Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hypertriglyzeridämie (einschliesslich Triglyzeride im Blut erhöht), Hypoalbuminämie (einschliesslich Albumin im Blut erniedrigt, Hypoproteinämie).
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlaflosigkeit, Depression (einschliesslich depressive Stimmung, Major Depression), Verwirrtheitszustand, Reizbarkeit, verminderte Libido, Schlafstörung.
Gelegentlich: Delirium, Desorientiertheit.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Wirkungen auf den Geschmack (einschliesslich Ageusie, Dysgeusie) (18,3 %), Kopfschmerzen (15,1 %), kognitive Störung (11,9 %), Schwindelgefühl (11,9 %).
Häufig: Periphere Neuropathie (einschliesslich Dysästhesie, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Neuralgie, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Peroneusparese, Polyneuropathie), Gedächtnisstörung (einschliesslich Amnesie, retrograde Amnesie), intrakranielle Blutung (einschliesslich subdurales Hämatom, zerebrale Blutung), geistige Beeinträchtigung (einschliesslich Demenz, Aufmerksamkeitsstörung, Veränderungen des mentalen Status), Sprachstörung (einschliesslich Dysarthrie, langsame Sprache, Dysphonie), Syndrom der ruhelosen Beine, Synkope, Aphasie, Gleichgewichtsstörung, orthostatischer Schwindel, Morbus Parkinson, Tremor.
Gelegentlich: Somnolenz.
Augenerkrankungen
Häufig: Erhöhte Tränensekretion, Augenblutung (Pool, Bindehautblutung, verschwommenes Sehen, Trockenheit (Pool), Erythem des Augenlids, okuläre Hyperämie, Mouches volantes.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Vertigo, Taubheit.
Herzerkrankungen
Häufig: Herzinsuffizienz.
Gefässerkrankungen
Häufig: Flush, Hypertonie (Pool), Hypotonie, Hitzewallung, Blutung.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Epistaxis (12,7 %), Dyspnoe (einschliesslich Belastungsdyspnoe) (11,9 %).
Häufig: Pleuraerguss, Infektion der oberen Atemwege, Husten (einschliesslich Husten mit Auswurf, Hustensyndrom der oberen Atemwege), Hämoptyse, verstopfte Nase, Schmerzen im Oropharynx, Pneumothorax, pulmonale Hypertonie, Lungenödem, Rhinorrhoe (einschliesslich Rhinitis), Rachenreizung.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Durchfall (27,8 %), Übelkeit (23,8 %), Erbrechen (einschliesslich Brechreiz) (19,0 %), Bauchschmerzen (einschliesslich abdominale Beschwerden, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Druckschmerzhaftigkeit des Abdomens, epigastrische Beschwerden) (15,1 %), Verstopfung (13,5 %), gastroösophageale Refluxkrankheit (einschliesslich Dyspepsie) (13,5 %), Aszites (einschliesslich aufgeblähter Bauch) (11,9 %).
Häufig: Trockenheit (einschliesslich trockene Lippen, Mundtrockenheit), gastrointestinale Blutung (einschliesslich Blutung eines Zwölffingerdarmgeschwürs, Magenblutung, Gastritis-Blutung, gastroduodenale Blutung, Dickdarmblutung, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, Meläna, Rektalblutung, Dünndarmblutung, Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt), Inguinalhernie, Zahnkaries, Intraabdominalblutung, Speichel-Hypersekretion.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Hyperbilirubinämie (einschliesslich konjugiertes Bilirubin erhöht, Bilirubin im Blut erhöht) (15,1 %).
Häufig: Cholelithiasis.
dd einschliesslich konjugiertes Bilirubin erhöht, Bilirubin im Blut erhöht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Veränderungen der Haarfarbe (15,1 %), Ausschlag (Dermatitis, erythematöser Ausschlag, follikulärer Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, morbilliformer Ausschlag, papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag) (15,1 %), Juckreiz (12,7 %)
Häufig: Alopezie, Nachtschweiss, Petechien, Hyperhidrosis, Pruritus generalisiert, Blutblase, Kontaktdermatitis, Trockenheit , Erythem, Hautblutung, Hautläsion.
Erkrankungen des Bewegungsapparats und des Bindegewebes
Sehr häufig: Arthralgie (12,7 %).
Häufig: Schmerzen in den Extremitäten, Knochenschmerz, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Myalgie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Muskuloskelettale Steifigkeit, Gelenksteife, Nackenschmerzen.
Nieren- und Harnwegserkrankungen
Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (11,9 %).
Häufig: Akute Nierenschädigung (einschliesslich Niereninsuffizienz), chronische Nierenerkrankung, Hämaturie (einschliesslich Blut im Urin, rote Blutzellen im Urin, Urin positiv auf rote Blutzellen), Dysurie, Nephrolithiasis, Pollakisurie, Harninkontinenz.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Skrotumödem.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Anwendungsort
Sehr häufig: Ödem (einschliesslich Bindehautödem, Augenödem, Augenschwellung, Augenlidödem, orbitales Ödem, periorbitales Ödem, Lippenschwellung, geschwollene Zunge, Zungenödem, Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, peripheres Ödem, Schwellung, Flüssigkeitsretention, Larynxödem, geschwollenes Gesicht) (77,8 %), Fatigue (einschliesslich Asthenie, Lethargie, Muskelschwäche) (24,6 %).
Häufig: Pyrexie, Schmerzen, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Gangstörung, anomales Gefühl, Zyste, Gelenkschwellung, Unwohlsein.
Untersuchungen
Sehr häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (12,7 %), Transaminasen erhöht (einschliesslich Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht) (11,1 %), Gewichtszunahme (10,3 %).
Häufig: Erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut, Herzgeräusch, anomales Atemgeräusch, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, Retikulozytenzahl erhöht.
Verletzungen, Vergiftungen und Verfahrenskomplikationen
Häufig: Sturz, Kontusion, Hämatom, Lazeration, Blutung nach einem Eingriff, Schmerzen während des Eingriffs, Hautabschürfung, Traumatisches Hämatom.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Intrakranielle Blutung
Inoperabler oder metastasierter GIST
Intrakranielle Blutungen traten bei 13 (2,1 %) der 610 Patienten mit GIST (alle Dosen) und bei 12 (2,3 %) der 525 Patienten mit GIST auf, die AYVAKYT in einer Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich erhielten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ereignisse einer intrakraniellen Blutung (alle Grade) traten in einem Bereich von 8 Wochen bis 84 Wochen nach Beginn der AYVAKYT-Behandlung in einer Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich auf, mit einer medianen Zeit bis zum Beginn von 19 Wochen. Die mediane Zeit bis zur Verbesserung und zum Abklingen betrug 2 Wochen für intrakranielle Blutungen von Grad ≥ 2.
Fortgeschrittene systemische Mastozytose
Intrakranielle Blutungen traten bei insgesamt (unabhängig von der Kausalität) 4 (3,2 %) der 126 Patienten mit AdvSM auf, die Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten, unabhängig von der Thrombozytenzahl vor Therapiebeginn. Bei 3 dieser 4 Patienten wurde das Ereignis als mit Avapritinib in Zusammenhang stehend bewertet (2,4 %). Das Risiko für intrakranielle Blutungen ist bei Patienten mit Thrombozytenzahlen < 50 x 109/l höher. Intrakranielle Blutungen traten (unabhängig von der Kausalität) bei insgesamt 3 (2,5 %) der 121 Patienten mit AdvSM auf, die eine Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten und vor Therapiebeginn eine Thrombozytenzahl ≥ 50 x 109/l aufwiesen (siehe Rubrik „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei 2 der 3 Patienten wurde das Ereignis als mit Avapritinib in Zusammenhang stehend bewertet (1,7 %). Von 126 Patienten, die mit der empfohlenen Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden, hatten 5 Patienten vor Beginn der Therapie eine Thrombozytenzahl von < 50 x 109/l, von denen ein Patient eine intrakranielle Blutung erlitt.
Ereignisse von intrakraniellen Blutungen (alle Grade) traten in einem Zeitraum von 12,0 bis 15,0 Wochen nach Beginn mit Avapritinib auf, mit einer medianen Zeit bis zum Beginn von 12,4 Wochen.
In klinischen Studien mit Avapritinib war die Inzidenz von intrakraniellen Blutungen bei Patienten mit AdvSM, die eine Anfangsdosis von ≥ 300 mg einmal täglich erhielten, im Vergleich zu Patienten, die die empfohlene Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten, höher. Von den 50 Patienten, die eine Anfangsdosis von ≥ 300 mg einmal täglich erhielten, kam es bei 8 (16,0 %) unabhängig von der Thrombozytenzahl vor Therapiebeginn zu einem intrakraniellen Blutungsereignis (unabhängig von der Kausalität). Bei 6 der 8 Patienten wurde das Ereignis als mit Avapritinib in Zusammenhang stehend bewertet (12,0 %). Von diesen 50 Patienten hatten sieben vor Therapiebeginn Thrombozytenzahlen < 50 x 109/l, von denen bei 4 intrakranielle Blutungen auftraten, die in 3 der 4 Fälle als mit Avapritinib in Zusammenhang stehend bewertet wurden. Intrakranielle Blutungen traten bei vier von 43 Patienten mit Thrombozytenzahlen ≥ 50 x 109/l vor Therapiebeginn auf, die in 3 der 4 Fälle als mit Avapritinib in Zusammenhang stehend bewertet wurden.
Intrakranielle Blutungsereignisse mit tödlichem Verlauf traten bei weniger als 1 % der Patienten mit AdvSM (alle Dosen) auf.
Bei Patienten mit AdvSM darf die maximale Dosis 200 mg einmal täglich nicht überschreiten.
Kognitive Effekte
Bei Patienten, die AYVAKYT erhalten, kann ein breites Spektrum kognitiver Effekte auftreten, die im Allgemeinen reversibel sind. Die häufigsten kognitiven Effekte in klinischen Studien waren Gedächtnisstörungen, kognitive Störungen, Verwirrtheitszustände, Amnesie, Somnolenz, Sprachstörungen, Delir und Enzephalopathie.
Kognitive Effekte wurden mit Dosisunterbrechung und/oder -reduktion behandelt, und 2,6 % führten zu einem dauerhaften Abbruch der AYVAKYT-Behandlung.
Inoperabler oder metastasierter GIST
Kognitive Wirkungen traten bei 262 (43 %) der 610 Patienten mit GIST (alle Dosen) und bei 216 (41 %) der 525 Patienten mit GIST auf, die AYVAKYT in einer Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich erhielten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei den Patienten, bei denen ein Ereignis (jeglichen Grades) auftrat, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn 8 Wochen (0,1-81,6).
Die meisten kognitiven Auswirkungen waren Grad 1, wobei Grad ≥ 2 bei 16 % von 525 Patienten auftrat. Bei den Patienten, bei denen ein kognitiver Effekt von Grad ≥ 2 auftrat (Auswirkungen auf die Aktivitäten des täglichen Lebens), betrug die mediane Zeit bis zur Verbesserung 8 Wochen.
Gedächtnisstörungen traten bei 19 % der Patienten auf, < 1 % dieser Ereignisse waren Grad 3. Eine kognitive Störung trat bei 14 % der Patienten auf; < 1 % dieser Ereignisse waren Grad 3. Verwirrtheitszustand trat bei 5 % der Patienten auf; < 1 % dieser Ereignisse waren Grad 3. Amnesie trat bei 3 % der Patienten auf, < 1% dieser Ereignisse waren Grad 3. Somnolenz trat bei 2 % der Patienten auf; es kamen keine Ereignisse von Grad 3 vor. Mentale Störungen traten bei 1 % der Patienten auf, < 1 % dieser Ereignisse waren Grad 3. Sprachstörungen traten bei 1 % der Patienten auf; es kamen keine Ereignisse von Grad 3 vor. Delir trat bei 1 % der Patienten auf, < 1 % dieser Ereignisse waren Grad 3. Die anderen Ereignisse traten bei weniger als 1 % der Patienten auf. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen kognitiver Art wurden bei 24 von 610 (3.9 %) der GIST-Patienten (alle Dosen) gemeldet, von denen 15 der 525 (2,9 %) Patienten in der GIST-Gruppe beobachtet wurden, die eine Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich erhielten.
Insgesamt war bei 1,9 % der Patienten ein dauerhaftes Absetzen von AYVAKYT, das mit einer Anfangsdosis von 300 mg täglich angewendet wurde, aufgrund einer kognitiven Wirkung notwendig.
Kognitive Wirkungen traten bei 45 % der Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren auf, die eine Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich erhielten.
Fortgeschrittene systemische Mastozytose
Kognitive Wirkungen traten bei 59 (31 %) der 193 Patienten mit AdvSM (alle Dosen) und bei 24 (19 %) der 126 Patienten mit AdvSM auf, die AYVAKYT in einer Anfangsdosis von 200 mg erhielten (siehe Rubrik Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Bei den Patienten mit AdvSM, die mit 200 mg behandelt wurden und ein Ereignis (jeglichen Grades) aufwiesen, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn 12 Wochen (Bereich: 0.1 Woche bis 108.1 Wochen).
Die meisten kognitiven Auswirkungen waren Grad 1, wobei Grad ≥ 2 bei 85 % der 126 Patienten, die mit einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden, auftrat. Bei den Patienten, bei denen ein kognitiver Effekt von Grad ≥ 2 auftrat (Auswirkungen auf die Aktivitäten des täglichen Lebens), betrug die mediane Zeit bis zur Verbesserung 6 Wochen.
Bei Patienten mit AdvSM, die mit einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden, traten kognitive Störungen bei 12 % der Patienten, eingeschränktes Erinnerungsvermögen bei 6 % der Patienten und Verwirrtheitszustände bei 2 % der Patienten auf. Keines dieser Ereignisse war Grad 4.
Schwerwiegende kognitive Nebenwirkungen wurden bei 5 von 193 (2,6 %) AdvSM-Patienten (alle Dosierungen) und bei 1 von 126 Patienten (< 1 %) in der AdvSM-Gruppe, die eine Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten, gemeldet.
Insgesamt war bei 2,6 % der AdvSM-Patienten (alle Dosen) und bei 1,6 % der AdvSM-Patienten, die eine Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten, ein dauerhaftes Absetzen von AYVAKYT aufgrund einer kognitiven Nebenwirkung notwendig. 6,3 % und 7,1 % der Patienten, die eine Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten, benötigten eine Dosisunterbrechung bzw. eine Dosisreduktion.
Kognitive Wirkungen traten bei 21 % der Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren auf, die eine Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten.
Ältere Menschen
Inoperabler oder metastasierter GIST
In den Studien NAVIGATOR und VOYAGER (N = 525) (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen») waren 38 % der mit einer Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich behandelten Patienten 65 Jahre und älter und 9 % waren 75 Jahre und älter. Im Vergleich zu jüngeren Patienten (< 65) berichteten mehr Patienten ≥ 65 Jahre unerwünschte Reaktionen, die zu Dosisreduktionen (57 % versus 48 %) und zum Absetzen der Dosis (2,5 % versus 0,34 %) führten. Die Arten der berichteten Nebenwirkungen waren unabhängig vom Alter ähnlich. Ältere Patienten berichteten mehr Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher im Vergleich zu jüngeren Patienten (66 % gegenüber 53 %).
Fortgeschrittene systemische Mastozytose
In den Studien EXPLORER und PATHFINDER (N = 126) waren 63 % der mit einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelten Patienten 65 Jahre oder älter und 21 % waren 75 Jahre oder älter. Verglichen mit jüngeren Patienten (< 65) berichteten mehr Patienten ≥ 65 Jahre von Nebenwirkungen, die zu Dosisreduktionen (62 % versus 73 %) führten. Ein vergleichbarer Anteil von Patienten berichtete Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Dosis (9 % versus 6 %) führten. Die Arten der Nebenwirkungen waren unabhängig vom Alter ähnlich. Ältere Patienten (63,3 %) berichteten über mehr Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher als jüngere Patienten (53,2 %).
Meldung von Verdacht auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.