Zusammensetzung

Wirkstoffe
Nitisinonum
Hilfsstoffe
Hartkapseln:
Hartkapselinhalt: Amylum pregelificatum.
Hartkapselhülle 5mg: Brilliant Blue FCF (E133), Erythrosinum (E127), Titanii dioxidum (E171), Sunset Yellow FCF (E110, 0.008 mg), Gelatinum.
Hartkapselhülle 10 mg: Indigocarmine (E132), Titanii dioxidum (E171), Aqua, Gelatinum.
Hartkapselhülle 20 mg: Titanii dioxidum (E171), Gelatinum.
Suspension:
Hypromellosum (E464), Glycerolum (E422) (500 mg/ml), Polysorbatum 80 (E433), Natrii benzoas (E211) (1 mg/ml), Acidum tartaricum (E334), Aromatica (Erdbeeren) cum Propylenglycolum (E1520), Aqua purificata.
1 ml Suspension enthält 0.1595 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Nitisinon NOBEL wird zusätzlich zu geeigneten diätetischen Massnahmen, einschliesslich einer Restriktion der Tyrosin- und Phenylalanin-Aufnahme, angewendet bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit Hereditärer Tyrosinämie Typ 1 (HT-1).

Dosierung/Anwendung

Die Nitisinonbehandlung soll von einem Arzt/Ärztin eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung in der Behandlung von HT-1-Patienten/Patientinnen verfügt.
Die Behandlung aller Genotypen der Erkrankung sollten möglichst frühzeitig eingeleitet werden, um das Gesamtüberleben zu verlängern und Komplikationen wie Leberversagen, Leberkarzinom und Nierenerkrankungen zu verhindern. Unterstützend zur Nitisinonbehandlung ist eine an Phenylalanin und Tyrosin arme Ernährung erforderlich; diese sollte mittels regelmässiger Kontrolle der Plasma-Aminosäuren monitorisiert werden (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Insbesondere bei pädiatrischen Patienten/Patientinnen empfiehlt sich zudem eine diätetische Beratung und Begleitung durch entsprechend geschultes und erfahrenes Fachpersonal.
Dosierung
Die empfohlene initiale Tagesdosis für Kinder und Erwachsene beträgt 1 mg/kg Körpergewicht oral. Die Nitisinondosis sollte individuell angepasst werden. Es wird empfohlen, die Dosis einmal täglich anzuwenden. Da jedoch von Patienten/Patientinnen mit einem Körpergewicht < 20 kg nur begrenzt Daten vorliegen, wird empfohlen, die Tagesgesamtdosis bei diesen Patienten/Patientinnen auf zwei tägliche Gaben aufzuteilen.
Dosisanpassung/Titration
Während der regelmässigen Überwachung ist eine Beobachtung des Succinylacetonspiegels im Urin, der Leberfunktionsprüfungswerte und der Alpha-Fetoprotein-Spiegel erforderlich (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ist ein Monat nach Einsetzen der Nitisinonbehandlung noch immer Succinylaceton im Urin nachweisbar, sollte die Nitisinondosis auf 1.5 mg/kg Körpergewicht/Tag erhöht werden. Eine Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht/Tag kann erforderlich sein, wenn die Auswertung aller biochemischen Parameter dies nahelegt. Diese Dosis sollte als Maximaldosis für alle Patienten/Patientinnen betrachtet werden.
Bei zufriedenstellendem biochemischem Ansprechen sollte die Dosis nur bei einer Zunahme des Körpergewichts angepasst werden. Allerdings kann, in Ergänzung zu oben genannten Tests, eine engmaschigere Kontrolle zusätzlich verfügbarer biochemischer Parameter (insbesondere der Succinylaceton-Plasmaspiegel, 5-Aminolaevulinat (ALA)-Urinspiegel und Erythrozytenporphobilinogen (PBG)- Synthaseaktivität) erforderlich sein, beispielsweise während der Einleitung der Therapie, nach dem Wechsel von einer zweimal täglichen auf eine einmal tägliche Dosierung oder bei Eintreten einer Verschlechterung.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Es liegen keine speziellen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten/Patientinnen oder Patienten/Patientinnen mit Nieren- bzw. Leberschäden vor.
Kinder und Jugendliche
Die Dosierungsempfehlung in mg/kg Körpergewicht gilt für Kinder wie auch Erwachsene. Da jedoch von Patienten mit einem Körpergewicht < 20 kg nur begrenzt Daten vorliegen, wird empfohlen, die Tagesgesamtdosis bei diesen Patienten auf zwei tägliche Gaben aufzuteilen.
Art der Anwendung
Hartkapseln:
Die Hartkapsel kann geöffnet und der Inhalt unmittelbar vor der Einnahme in einer geringen Menge Wasser oder Diatflüssigkeit suspendiert werden. Nitisinon NOBEL ist auch als eine 4 mg/ml Suspension zum Einnehmen für Kinder und Jugendliche erhältlich, die Schwierigkeiten beim Schlucken von Hartkapseln haben. Es wird empfohlen, bei Einleitung der Nitisinonbehandlung zusammen mit einer Mahlzeit diese Praxis auch routinemässig weiterzuführen, siehe Rubrik «Interaktionen».
Suspension:
Die Suspension wird dem Patienten/der Patientin unverdünnt mit einer Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen über den Mund gegeben. In der Packung sind 1-ml-, 3-ml- und 5-ml-Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen zur Abmessung der Dosis in ml gemäss der verschriebenen Dosierung enthalten. Die Applikationsspritzen für die Zubereitungen zum Einnehmen sind in Schritten von 0.05 ml (1ml-Applikationsspritze), bzw. 0.1 ml (3mlund 5ml-Applikationsspritzen) graduiert. Die nachstehende Tabelle enthält die Dosis-Umrechnungen (mg/ml) für die drei Grössen der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen.

Wichtige Informationen zu den Anwendungshinweisen:
Die Suspension zum Einnehmen muss vor jedem Gebrauch durch kräftiges Schütteln resuspendiert werden. Vor der Resuspension sieht das Arzneimittel wie ein fester Kuchen mit leicht opalisierendem Überstand aus. Die Dosis ist unmittelbar nach der Resuspension zu entnehmen und anzuwenden. Es ist wichtig, dass die in Rubrik «Sonstige Hinweise» aufgeführten Anweisungen zur Zubereitung und Anwendung der Dosis sorgfältig befolgt werden, um die Dosiergenauigkeit sicherzustellen.
Der Arzt bzw. die Ärztin oder das medizinische Fachpersonal sollten dem Patienten/der Patientin bzw. der Pflegeperson zeigen, wie die oralen Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen verwendet werden, um sicherzustellen, dass die korrekte Menge gegeben wird und die Verordnung in ml angegeben ist.
Es wird empfohlen, die Suspension zum Einnehmen gemeinsam mit Mahlzeiten einzunehmen, siehe «Interaktionen».
Vorsichtsmassnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels
An der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen dürfen keine Nadeln, Infusionsschläuche oder anderen Vorrichtungen zur parenteralen Anwendung angebracht werden.
Nitisinon NOBEL ist nur zum Einnehmen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der unter «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffen. Mit Nitisinon behandelte Mütter dürfen nicht stillen (siehe Rubriken «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Erhöhte Tyrosinplasmakonzentration, Augenbeschwerden, Verzögerung in der Entwicklung und hyperkeratotische Plaques
Nitisinon ist ein Hemmer der 4-Hydroxyphenyl-Pyruvat-Dioxygenase, ein Enzym im Tyrosinmetabolismus. Eine Behandlung mit Nitisinon kann daher eine Erhöhung der Tyrosinplasmakonzentration bei Patienten/Patientinnen mit HT-1 zur Folge haben. Daher muss während der Behandlung mit Nitisinon geachtet werden, dass der Patient/die Patientin seine/ihre gleichzeitige Reduzierung der Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin mit der Nahrung beibehält.
Es wird nicht empfohlen, die Tyrosinplasmakonzentration durch eine Verringerung der Nitisinondosis anzupassen, weil dies zu einer Verschlechterung des Gesundheitszustandes führen kann. Der Tyrosinplasmaspiegel sollte unter 500 μmol/l gehalten werden.
Eine unzureichende Einschränkung der Tyrosin- und Phenylalaninaufnahme kann zu erhöhten Tyrosinplasmakonzentrationen führen; Werte über 500 µmol/l können folgende Auswirkungen haben:
-Augenerkrankungen/Augenbeschwerden wie Hornhautgeschwüre, Hornhauttrübungen, Keratitis, Bindehautentzündung, Augenschmerzen und Photophobie wurden bei Patienten berichtet, welche mit Nitisinon behandelt wurden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). In einer klinischen Studie mit Nicht-HT-1-Population ohne diätische Einschränkungen und mit Tyrosplasmaspiegel über 500 µmol/l wurden sowohl symptomatische als auch asymptomatische Keratopathien beobachtet. Aus diesem Grund sollte vor einer Behandlung mit Nitisinon NOBEL eine ophtalmologische Basisuntersuchung einschliesslich einer Spaltlampenuntersuchung durchgeführt werden. Diese Untersuchung sollte in regelmässigen Abständen wiederholt werden. Patienten/Patientinnen, welche eine Photophobie, Augenschmerzen oder Zeichen einer Entzündung wie Rötung, Schwellung oder ein Brennen der Augen entwickeln oder deren Tyrosinplasmaspiegel während der Behandlung über 500 µmol/l beträgt, sollten sich einer erneuten Spaltlampenuntersuchung und einer sofortigen Messung des Tyrosinplasmaspiegels unterziehen.
-Unterschiedliches Ausmass einer geistigen Beeinträchtigung und Verzögerung in der Entwicklung. Es ist unklar, inwieweit die beobachteten Fälle auf die Krankheit selbst, die Nitisinon-Behandlung oder andere Faktoren zurückzuführen sind. Bei Patienten/Patientinnen, die mit Nitisinon NOBEL behandelt werden, und bei denen eine abrupte Veränderung des neurologischen Zustandes auftritt, ist eine klinische Laboruntersuchung, einschliesslich der Tyrosinspiegel im Plasma durchzuführen.
-Schmerzhafte hyperkeratotische Plaques an den Fusssohlen und Handinnenflächen.
Bei Patienten/Patientinnen, welche diätische Massnahmen befolgen müssen sowie mit Nitisinon NOBEL behandelt werden und als Folge erhöhte Tyrosinplasmawerte entwickeln, muss die Tyrosin- und Phenylalaninzufuhr mit der Nahrung überwacht werden.
Leukopenie und schwere Thrombzytopenie
In klinischen Versuchen entwickelten Patienten, welche mit Nitision behandelt wurden und diätische Massnahmen einhalten mussten, eine transiente Leukopenie (3%), eine Thrombozytopenie (3%) oder beides (1.5%) (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Keine Patienten entwickelten eine Infektion oder eine Blutung aufgrund der Leukopenie - oder Thrombozytopenie - Episoden. Eine Überwachung der Blutplättchen und der weissen Blutkörperchen während der Behandlung mit Nitisinon ist angezeigt.
Überwachung der Leberfunktion
Die Leberfunktion muss regelmässig mittels Leberfunktionsprüfungen und geeigneten Bildgebungsverfahren überwacht werden. Ausserdem wird eine Überwachung des Alpha-Fetoprotein-Serumspiegels empfohlen. Ein Anstieg der Alpha-Fetoprotein-Serumkonzentration könnte ein Hinweis auf eine unangemessene Behandlung sein. Patienten/Patientinnen mit ansteigendem Alpha-Fetoprotein oder Hinweisen auf knotige Veränderungen des Leberparenchyms müssen stets im Hinblick auf eine maligne Lebererkrankung untersucht werden.
Die Überwachung der Therapie sollte alle 6 Monate erfolgen; bei Auftreten unerwünschter Ereignisse werden kürzere Abstände empfohlen.
Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
Nitisinon ist ein mässiger Inhibitor von CYP 2C9. Die Behandlung mit Nitisinon kann daher zu erhöhten Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen, die überwiegend durch CYP 2C9 metabolisiert werden. Mit Nitisinon behandelte Patienten/Patientinnen, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die über eine enge therapeutische Breite verfügen und durch CYP 2C9 metabolisiert werden, wie etwa Warfarin und Phenytoin, sollten sorgfältig überwacht werden.
Eine Dosisanpassung dieser gleichzeitig angewendeten Arzneimittel kann erforderlich sein (siehe Rubrik«Interaktionen»).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Glycerol
1 ml Nitisinon NOBEL Suspension enthält 500 mg Glycerol. Eine 20-ml-Dosis der Suspension zum Einnehmen (10 g Glycerol) oder mehr kann Kopfschmerzen, Magenverstimmung und Durchfall hervorrufen.
Natrium
Dieses Arzneimittel (Nitisinon NOBEL Suspension) enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro maximale Tagesdosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Natriumbenzoat
1 ml Nitisinon NOBEL Suspension enthält 1 mg Natriumbenzoat. Ein Anstieg des Bilirubins nach seiner Verdrängung von Albumin, die durch Benzoesäure und deren Salze verursacht wird, kann bei Frühchen und Reifgeborenen, die an einem Ikterus leiden, diesen Zustand verschlimmern und zu einem Kernikterus führen (unkonjugiertes Bilirubin lagert sich im Gehirngewebe ab). Eine engmaschige Überwachung der Bilirubinspiegel im Plasma eines Neugeborenen ist daher essenziell. Die Bilirubinspiegel sollten vor Behandlungsbeginn gemessen werden: Im Falle deutlich erhöhter Bilirubinspiegel im Plasma sollte vor allem bei Frühchen mit Risikofaktoren wie Azidose und niedrigen Albuminspiegeln die Behandlung mit einem entsprechend abgewogenen Anteil einer Nitisinon NOBEL Kapsel anstelle der Suspension zum Einnehmen erwogen werden, bis sich die Plasmaspiegel des unkonjugierten Bilirubins normalisiert haben.
Azofarbstoff
Die 5 mg Hartkapsel enthält den Azofarbstoff Sunset Yellow FCF (E110). Sunset Yellow FCF (E110) kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Nitisinon
Da Nitisinon in vitro durch CYP 3A4 metabolisiert wird, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein, wenn Nitisinon gleichzeitig mit Inhibitoren oder Induktoren dieses Enzyms angewendet wird.
Einfluss von Nitisinon auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Auf der Grundlage von Daten einer klinischen Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit 80 mg Nitisinon im Steady-State ist Nitisinon ein mässiger Inhibitor von CYP 2C9 (2,3-facher Anstieg der AUC von Tolbutamid), weshalb die Behandlung mit Nitisinon zu erhöhten Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen kann, die überwiegend durch CYP 2C9 metabolisiert werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nitisinon ist ein schwacher Induktor von CYP 2E1 (Verringerung der AUC von Chlorzoxazon um 30 %) und ein schwacher Inhibitor von OAT1 und OAT3 (1.7-facher Anstieg der AUC von Furosemid), jedoch kein Inhibitor von CYP 2D6 (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Hartkapseln
Es wurden keine formalen Studien zu Ernährungswechselwirkungen mit Nitisinon NOBEL Hartkapseln durchgeführt. Nitisinon wurde allerdings während der Gewinnung der Wirksamkeits- und Unbedenklichkeitsdaten mit Mahlzeiten gegeben. Daher wird empfohlen, dass bei Einleitung der Nitisinonbehandlung mit Nitision NOBEL Hartkapseln zusammen mit einer Mahlzeit diese Praxis auch routinemässig weitergeführt wird, siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung».
Suspension
Mahlzeiten haben keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von Nitisinon Suspension zum Einnehmen, eine Einnahme gemeinsam mit Mahlzeiten verringert jedoch die Resorptionsrate und führt daher zu geringeren Schwankungen des Serumspiegels innerhalb eines Dosisintervalls. Daher wird empfohlen, dass die Suspension zum Einnehmen zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird, siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung».

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Nitisinon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Nitisinon NOBEL darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sein denn, dass der klinische Zustand der Frau eine Behandlung mit Nitisinon erfordert.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Nitisinon in die Muttermilch übergeht. In tierexperimentellen Studien wurden schädliche postnatale Effekte durch die Exposition mit Nitisinon über die Muttermilch gezeigt. Daher dürfen Mütter während der Behandlung mit Nitisinon nicht stillen, da ein Risiko für den gestillten Säugling nicht auszuschliessen ist (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Auswirkung von Nitisinon auf die Fertilität vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nitisinon hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nebenwirkungen, welche die Augen betreffen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»), können die Sehkraft beeinträchtigen. Bei beeinträchtigter Sehkraft sollte der Patient/die Patientin kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, solange diese Beeinträchtigung besteht.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kommt es bei allen mit Nitisinon behandelten Patienten zu Erhöhungen der Tyrosinkonzentration.
Unerwünschte Wirkungen, welche während der Behandlung mit Nitisinon häufig aufgetreten können, betreffen das Auge (wie etwa Konjunktivitis, Hornhauttrübung, Keratitis, Photophobie und Augenschmerzen) sowie das Blutbild (Thrombozytopenie, Leukopenie, Granulozytopenie). Gelegentlich wurde eine Dermatitis exfoliativa beobachtet.
Bei Patienten mit HT-1 besteht ein erhöhtes Risiko für porphyrische Krisen, hepatische Neoplasmen, und Leberversagen, welche eine Lebertransplantation erforderlich macht. Diese Komplikationen von HT-1 wurden bei Patienten beobachtet, die während der klinischen Studie im Median 22 Monate lang mit Nitisinon behandelt wurden (Lebertransplantation 13%, Leberversagen 7%, maligne Leberneoplasmen 5%, benigne Leberneoplasmen 3%, Porphyrie 1%).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die Daten stammen aus klinischen Studien mit Patienten und der Anwendung bei HT-1 nach der Markteinführung.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
«sehr häufig» (≥1/10)
«häufig» (≥1/100, <1/10),
«gelegentlich» (≥1/1‘000, <1/100)
«selten» (≥1/10‘000, <1/1‘000)
«sehr selten» (<1/10‘000)
«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Thrombozytopenie, Leukopenie, Granulozytopenie
Gelegentlich: Leukozytose
Augenerkrankungen
Häufig: Konjunktivitis, Hornhauttrübung, Keratitis, Photophobie (Lichtscheu), Augenschmerzen
Gelegentlich: Blepharitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Dermatitis exfoliativa, erythematöser Ausschlag, Pruritus, Ausschlag
Untersuchungen
Sehr häufig: Erhöhte Tyrosinkonzentration
Pädiatrische Population
Das Sicherheitsprofil basiert hauptsächlich auf der pädiatrischen Population, da eine Behandlung mit Nitisinon so früh wie möglich nach der Diagnose von hereditärer Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) beginnen sollte. Daten aus klinischen Studien und nach der Markteinführung lassen nicht darauf schliessen, dass sich das Sicherheitsprofil bei verschiedenen Untergruppen der pädiatrischen Population oder von jenem erwachsener Patienten/Patientinnen unterscheidet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die unbeabsichtigte Einnahme von Nitisinon durch Personen mit normaler Ernährung (ohne Einschränkung der Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin) führt zu erhöhten Tyrosinkonzentrationen. Erhöhte Tyrosinkonzentrationen sind mit Nebenwirkungen auf Augen, Haut und das Nervensystem assoziiert. Eine Einschränkung von Tyrosin und Phenylalanin in der Ernährung sollte die mit dieser Art von Tyrosinämie assoziierten Nebenwirkungen begrenzen. Es stehen keine Informationen zur spezifischen Behandlung einer Überdosierung zur Verfügung.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A16AX04
Wirkungsmechanismus
Nitisinon ist ein kompetitiver Inhibitor der 4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase, dem zweiten Schritt des Tyrosinstoffwechsels. Durch die Hemmung des normalen Tyrosinabbaustoffwechsels bei Patienten/Patientinnen mit HT-1 verhindert Nitisinon die Ansammlung schädlicher Metaboliten nach dem 4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase-abhängigen Schritt.
Der biochemische Defekt bei HT-1 ist ein Mangel an Fumarylacetoacetathydrolyase, dem Endenzym des Tyrosinkatabolismus. Nitisinon verhindert die Ansammlung der toxischen Zwischenprodukte Maleylacetoacetat und Fumarylacetoacetat. Diese Zwischenprodukte werden anderenfalls zu den toxischen Metaboliten Succinylaceton und Succinylacetoacetat umgewandelt. Succinylaceton hemmt die Porphyrinsynthese, wodurch es zur Ansammlung von 5-Aminolaevulinat kommt.
Pharmakodynamik
Bei Patienten/Patientinnen mit HT-1 führt die Nitisinonbehandlung zu einem normalisierten Porphyrinstoffwechsel mit normaler Porphobilinogen-Synthaseaktivität in den Erythrozyten und normalem 5-Aminolävulinat-Urinspiegel, verringerter Ausscheidung von Succinylaceton im Harn, Anstieg der Tyrosinkonzentration im Plasma und erhöhter Ausscheidung von Phenolsäuren im Harn. Die verfügbaren Daten aus einer klinischen Studie weisen darauf hin, dass sich bei über 90 % der Patienten der Succinylaceton-Urinspiegel während der ersten Behandlungswoche normalisiert. Succinylaceton sollte bei richtig eingestellter Nitisinondosis im Urin oder Plasma nicht nachweisbar sein.
Klinische Wirksamkeit
Es wurde eine unverblindete, nicht kontrollierte Studie mit n=250 Patientinnen/Patienten durchgeführt. In der Studie betrug die Anwendungshäufigkeit zweimal täglich.
In der Studie zeigte sich eine Überlebenswahrscheinlichkeit von 93% nach 2, 4 und 6 Jahren falls man mit einer Behandlung im Alter von 6 Monaten und jünger begonnen hat. War der Patient älter als 6 Monate betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit 96% (nach 2 Jahren) beziehungswiese 95% nach 4 und 6 Jahren; als durchschnittliche Überlebenswahrscheinlichkeit resultiert ein Wert von 94%.
Eine historische Kontrolle, in welcher die Überlebenswahrscheinlichkeiten nach 1 Jahr und 2 Jahren, unterteilt nach dem Zeitpunkt des Auftretens der ersten Symptome (< 2 Monate, 2 - 6 Monate und > 6 Monate) gemessen wurden, zeigte eine höhere Überlebenswahrscheinlichkeit je später die ersten Symptome diagnostiziert wurden (> 6 Monate: 96%) (van Spronsen et al., 1994). Traten die Symptome während der beiden ersten Lebensmonate auf, betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit 38% nach 1 Jahr und 29% nach 2 Jahren. Hingegen betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit 74% (nach 1 und 2 Jahren) falls die Symptome zwischen dem zweiten und sechsten Lebensmonat auftraten.
Die Nitisinonbehandlung (n=250) führte den Ergebnissen zufolge ausserdem zu einem (im Vergleich mit historischen Daten über die ausschliessliche Behandlung mit Ernährungseinschränkungen) verringerten Risiko für die Entstehung von Leberzellkarzinomen. Es wurde festgestellt, dass die frühzeitige Einleitung der Behandlung zu einer weiteren Verringerung des Risikos für die Entstehung von Leberzellkarzinomen führte.
Wurde im Alter von 24 Monaten und jünger mit einer Nitisinonbehandlung begonnen, betrug die Wahrscheinlichkeit für das Nicht-Auftreten eines HCC (engl. Hepatocellular carcinoma) 99% nach 2, 4 und 6 Jahren. War der Patient älter als 24 Monate betrug sie 92% nach 2, 82% nach 4 und 75% nach 6 Jahren.
Eine internationale Untersuchung von HT-1- Patienten, die ausschliesslich eine Behandlung mit Ernährungseinschränkungen erhielten, zeigte, dass bei 18 % aller Patienten ab 2 Jahren ein HCC diagnostiziert wurde.
In einer Studie mit 19 HT-1-Patienten wurden die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit der einmal täglichen Dosierung mit der zweimal täglichen Dosierung verglichen. Zwischen der einmal täglichen und der zweimal täglichen Dosierung wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der unerwünschten Ereignisse (UE) oder anderer Sicherheitsbeurteilungen festgestellt. Bei keinem der Patienten war am Ende der einmal täglichen Behandlungsperiode Succinylaceton (SA) nachweisbar. Die Studie deutet darauf hin, dass die einmal tägliche Gabe in allen Altersgruppen der Patienten sicher und wirksam ist. Die Daten zu Patienten mit einem Körpergewicht < 20 kg sind jedoch begrenzt.

Pharmakokinetik

Absorption
Bisher wurden keine Absorptionsstudien durchgeführt.
Distribution
Bisher wurden keine Distributionsstudien durchgeführt.
Metabolismus
Bisher wurden keine Metabolismusstudien durchgeführt.
Elimination
Bisher wurden keine Eliminationsstudien durchgeführt.
Bei 10 gesunden männlichen Probanden betrug die (mediane) Endhalbwertzeit von Nitisinon im Plasma nach Gabe einer Einzeldosis von Nitisinonkapseln (1mg/kg Körpergewicht) 54 Stunden (zwischen 39 und 86 Stunden).
Bei 23 gesunden Probanden betrug die (mediane) Endhalbwertzeit von Nitisinon in Plasma nach Gabe einer Einzeldosis von Nitisinontabletten (10 mg) 59 Stunden (zwischen 41 und 74 Stunden).
In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an einer Gruppe von 207 HT-1-Patienten wurde eine Clearance von 0.0956 l/kg Körpergewicht/Tag und eine Halbwertzeit von 52.1 Stunden ermittelt.
In In-vitro-Studien unter Anwendung von humanen Lebermikrosomen und cDNA-exprimierten P450-Enzymen wurde eine beschränkte CYP 3A4-vermittelte Metabolisierung nachgewiesen.
Auf der Grundlage von Daten einer klinischen Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit 80 mg Nitisinon im Steady-State verursachte Nitisinon einen 2.3-fachen Anstieg der AUC∞ des CYP 2C9-Substrats Tolbutamid, was auf eine mässige Hemmung von CYP 2C9 hindeutet. Nitisinon verursachte eine Verringerung der AUC∞ von Chlorzoxazon um etwa 30 %, was auf eine schwache Induktion von CYP 2E1 hindeutet. Nitisinon ist kein Inhibitor von CYP 2D6, denn die AUC∞ von Metoprolol wurde durch die Anwendung von Nitisinon nicht beeinflusst. Die AUC∞ von Furosemid stieg um das 1.7-Fache an, was auf eine schwache Hemmung von OAT1/OAT3 hindeutet (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Auf der Grundlage von In-vitro-Studien ist nicht zu erwarten, dass Nitisinon den durch CYP 1A2, 2C19 oder 3A4 vermittelten Metabolismus hemmt oder CYP 1A2, 2B6 oder 3A4/5 induziert. Es ist nicht zu erwarten, dass Nitisinon den durch Pgp, BCRP oder OCT2 vermittelten Transport hemmt. Es wird nicht erwartet, dass die im klinischen Umfeld erreichte Plasmakonzentration von Nitisinon den durch OATP1B1 oder OATP1B3 vermittelten Transport hemmt.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Nitisinon zeigte embryofetale Toxizität bei Maus und Kaninchen unter klinisch relevanten Dosierungen. Beim Kaninchen induzierte Nitisinon einen dosisabhängigen Anstieg von Missbildungen (Nabelhernie und Gastroschisis) ab einer 2.5-fachen maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosierung (2 mg/kg/Tag).
Genotoxizität
In In-vitro-Studien wurden keine mutagenen Effekte, aber schwache klastogene Effekte beobachtet.
Hinweise auf eine In-vivo-Genotoxizität wurden nicht festgestellt (Mikrokerntest an der Maus und Test zur unplanmässigen DNA-Synthese an Mausleber).
Kanzerogenität
Nitisinon zeigte in einer 26-wöchigen Studie zur Karzinogenität an transgenen Mäusen (TgrasH2) kein kanzerogenes Potential.
Reproduktionstoxizität
Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Mäusen zeigte eine statistisch signifikante Reduzierung der Überlebensraten und des Wachstums der Nachkommen während der Abstillperiode bei Dosierungen in Höhe des 125- bzw. des 25-fachen der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis, mit Tendenz zu einem negativen Effekt hinsichtlich des Überlebens der Nachkommen ab einer Dosis von 5 mg/kg/Tag. Bei Ratten führte eine Exposition über die Milch zu einer Verringerung des durchschnittlichen Gewichts der Nachkommen sowie zu Hornhautläsionen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Besondere Lagerungshinweise
Hartkapseln
Im Kühlschrank (2 - 8 °C), lagern , in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Das Arzneimittel kann einmalig 3 Monate bei Raumtemperatur (15 - 25 °C) gelagert werden; danach muss das Arzneimittel entsorgt werden.
Suspension
Im Kühlschrank (2 - 8 °C), gut verschlossen, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht einfrieren. Aufrecht aufbewahren.
Nach dem Anbruch kann das Arzneimittel einmal für 2 Monate bei Raumtemperatur (15 - 25 °C) gelagert werden; danach muss es entsorgt werden.
Hinweise für die Handhabung
Suspension
Die Suspension zum Einnehmen muss vor jedem Gebrauch durch kräftiges Schütteln resuspendiert werden. Vor der Resuspension sieht das Arzneimittel wie ein fester Kuchen mit leicht opalisierendem Überstand aus. Die Dosis ist unmittelbar nach der Resuspension zu entnehmen und anzuwenden. Es ist wichtig, dass die nachfolgend aufgeführten Anweisungen zur Zubereitung und Anwendung der Dosis sorgfältig befolgt werden, um die Dosiergenauigkeit sicherzustellen.
Die drei Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen (1 ml, 3 ml und 5 ml) sind zur genauen Abmessung der verschriebenen Dosis vorgesehen. Der Arzt bzw. das medizinische Fachpersonal sollten dem Patienten/der Patientin bzw. der Pflegeperson zeigen, wie die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen verwendet werden, um sicherzustellen, dass das korrekte Volumen gegeben wird.
Zubereitung einer neuen Flasche des Arzneimittels zum erstmaligen Gebrauch:
Vor Entnahme der ersten Dosis Flasche kräftig schütteln, da die Partikel während langer Lagerung auf dem Flaschenboden einen festen Kuchen bilden.
Abbildung A.

Abbildung B.

Abbildung C

1.Die Flasche aus dem Kühlschrank nehmen und das Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank auf dem Flaschenetikett vermerken.
2.Die Flasche mindestens 20 Sekunden lang kräftig schütteln, bis sich der feste Kuchen am Flaschenboden vollständig aufgelöst hat (Abbildung A).
3.Den kindergesicherten Schraubdeckel abnehmen, indem fest darauf gedrückt und er dann gegen den Uhrzeigersinn gedreht wird (Abbildung B).
4.Die offene Flasche auf einen Tisch stellen und den Kunststoffadapter soweit wie möglich in den Flaschenhals drücken (Abbildung C). Die Flasche mit dem kindergesicherten Schraubdeckel wieder gut verschliessen.
Zur Dosierung siehe die Anweisungen unter „Zubereitung einer Arzneimitteldosis“.
Zubereitung einer Arzneimitteldosis
Abbildung D.

Abbildung E.

Abbildung F.

1.Die Flasche mindestens 5 Sekunden lang kräftig schütteln (Abbildung D).
2.Die Flasche unmittelbar danach öffnen, indem der kindergesicherte Schraubdeckel abgenommen wird.
3.Den Kolben im Spritzenkörper ganz nach unten drücken.
4.Die Flasche aufrecht auf eine ebene Oberfläche stellen und die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen fest durch die Öffnung des Adapters auf dem Flaschenhals einführen (Abbildung E).
5.Die Flasche mit der eingeführten Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen vorsichtig umdrehen (Abbildung F).
6.Zur Entnahme der verschriebenen Dosis (ml) den Kolben langsam abwärts ziehen, bis der obere Rand des schwarzen Ringes genau mit der Markierung der Dosis übereinstimmt (Abbildung F). Wenn sich Luftblasen in der gefüllten Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen befinden, den Kolben nach oben drücken, bis die Luftblasen verschwunden sind. Den Kolben dann wieder abwärts ziehen, bis der obere Rand des schwarzen Ringes genau mit der Markierung der Dosis übereinstimmt.
7.Die Flasche wieder in aufrechte Position stellen und die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen abnehmen, indem diese vorsichtig aus der Flasche gedreht wird.
8.Die Dosis sollte sofort (unverdünnt) in den Mund gegeben werden, um eine Verklumpung in der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen zu vermeiden. Die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen langsam entleeren, um ein korrektes Schlucken zu ermöglichen; ein zu schnelles Spritzen des Arzneimittels kann Verschlucken verursachen.
9.Den kindergesicherten Schraubdeckel nach dem Gebrauch wieder aufsetzen und gut verschliessen. Den Flaschenadapter nicht entfernen.
10.Die Flasche bei Raumtemperatur (15 - 25 °C) oder im Kühlschrank (2 - 8 °C) lagern.
Reinigung
Die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen sofort mit Wasser reinigen. Den Spritzenkörper und Kolben trennen und beide Teile unter Wasser abspülen. Überschüssiges Wasser ab- schütteln und die beiden Spritzenteile trocknen lassen. Vor der nächsten Dosiszubereitung wieder
zusammenfügen.

Zulassungsnummer

68331, 68332 (Swissmedic)

Packungen

Hartkapseln
Nitisinon NOBEL 5 mg: 60 Hartkapseln pro Flasche* [B]
Nitisinon NOBEL 10 mg: 60 Hartkapseln pro Flasche* [B]
Nitisinon NOBEL 20 mg: 60 Hartkapseln pro Flasche* [B]
* Flasche aus HDPE mit manipulationssicherem Verschluss aus LDPE.
Jede Packung enthält 1 Flasche.
Suspension
Nitisinon NOBEL Suspension 4 mg/ml: Packungen zu 90ml pro Flasche [B]
100-ml-Braunglasflasche (Typ III) mit kindergesichertem HDPE-Schraubdeckel mit Versiegelung (Erstöffnungsschutz) . Jede Flasche enthält 90 ml Suspension zum Einnehmen. Jede Packung enthält eine Flasche, einen LDPE-Flaschenadapter und 3 Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen aus Polypropylen (PP) (1 ml, 3 ml und 5 ml).

Zulassungsinhaberin

NOBEL Pharma Schweiz AG, Risch

Stand der Information

Ausländisches Vergleichsarzneimittel: Oktober 2020.
Mit sicherheitsrelevanten Ergänzungen von Swissmedic: Juni 2022