Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EA06
Wirkungsmechanismus
Asciminib ist ein oraler und potenter Inhibitor der ABL/BCR::ABL1-Tyrosinkinase. Asciminib inhibiert die Aktivität der ABL1-Kinase des BCR::ABL1-Fusionsproteins, indem es spezifisch auf die Myristat-bindende Tasche von ABL abzielt.
Pharmakodynamik
In vitro inhibiert Asciminib die Tyrosinkinase-Aktivität von ABL1 bei mittleren IC50-Werten unter 3 nanomolar. In von Patienten stammenden Krebszellen inhibiert Asciminib spezifisch die Proliferation von BCR::ABL1-haltigen Zellen mit IC50 -Werten zwischen 1 und 25 nanomolar. In Zellen, die die Wildtyp-Form von BCR::ABL1 exprimieren, inhibiert Asciminib das Zellwachstum mit mittleren IC50-Werten von 0,61 ±0,21 nanomolar.
In Maus-Xenograft-Modellen der CML inhibierte Asciminib dosisabhängig das Wachstum von Tumoren, die die Wildtyp-Form von BCR::ABL1 tragen, wobei bei Dosen über 7,5 mg/kg zweimal täglich eine Tumorregression beobachtet wurde.
Kardiale Elektrophysiologie
Die Behandlung mit Scemblix ist mit einer expositionsbedingten Verlängerung des QT-Intervalls in Zusammenhang gebracht worden. Die Korrelation zwischen der Konzentration von Asciminib und der geschätzten maximalen mittleren Änderung des QT-Intervalls mit Korrektur nach Fridericia (ΔQTcF) gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 239 Patienten mit Ph+ CML oder Ph+ akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) untersucht, die Scemblix in Dosen von 10 bis 280 mg zweimal täglich und 80 bis 200 mg einmal täglich erhielten. Die geschätzte mittlere ΔQTcF betrug 3,35 ms (obere Grenze des 90%-KI: 4,43 ms) für die zweimal tägliche Dosis von Scemblix 40 mg und 3,64 ms (obere Grenze des 90%-KI: 4,68 ms) für die einmal tägliche Dosis von 80 mg.
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Scemblix bei der Behandlung von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (Ph+ CML-CP), bei Therapieversagen oder Unverträglichkeit gegenüber zwei oder mehr Tyrosinkinaseinhibitoren, wurden in der multizentrischen, randomisierten, aktiv-kontrollierten und offenen Phase-III-Studie ASCEMBL untersucht.
Resistenz gegen den letzten TKI wurde definiert als:
·Ausbleiben eines hämatologischen oder zytogenetischen Ansprechens nach 3 Monaten
·BCR::ABL1 gemäss International Scale [IS] > 10 % nach 6 Monaten oder danach
·> 65 % Philadelphia-positive (Ph+) Metaphasen nach 6 Monaten oder > 35 % nach 12 Monaten oder danach
·Verlust des vollständigen hämatologischen Ansprechens (CHR), des partiellen zytogenetischen Ansprechens (PCyR), des vollständigen zytogenetischen Ansprechens (CCyR) oder des guten molekularen Ansprechens (MMR) zu einem beliebigen Zeitpunkt;
·Neue BCR::ABL1-Mutationen, die möglicherweise eine Resistenz gegen die Studienmedikation oder eine klonale Entwicklung in Ph+-Metaphasen zu einem beliebigen Zeitpunkt verursachen.
Die Intoleranz gegenüber dem letzten TKI wurde definiert als nicht-hämatologische Toxizitäten, die nicht auf eine optimale Behandlung ansprachen, oder als hämatologische Toxizitäten, die nach einer Dosisreduktion auf die niedrigste empfohlene Dosis wieder auftraten.
In dieser Studie wurden insgesamt 233 Patienten in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und gemäss dem Major Cytogenetic Response (MCyR)-Status bei Baseline für die Behandlung mit entweder Scemblix 40 mg zweimal täglich (N = 157) oder Bosutinib 500 mg einmal täglich (N = 76) stratifiziert. Für die 80 mg einmal tägliche Dosierung liegen nur begrenzte klinische Daten vor. Pharmakologische Analysen weisen darauf hin, dass ein vergleichbares klinisches Profil für die beiden Dosierungen vorliegt. Die Patienten setzten die Behandlung fort, bis eine nicht akzeptable Toxizität oder ein Behandlungsversagen auftrat. Patienten, bei denen zu irgendeinem Zeitpunkt vor Studienbeginn eine T315I- bzw. V299L-Mutation bekannt war, wurden nicht in die ASCEMBL-Studie aufgenommen.
Die Patienten mit Ph+ CML-CP waren zu 51,5 % weiblich und zu 48,5 % männlich mit einem Alter von 52 Jahren im Median (Bereich: 19 bis 83 Jahre). Von den 233 Patienten waren 18,9 % 65 Jahre oder älter, während 2,6 % 75 Jahre oder älter waren. Die Patienten waren weiss (74,7 %), asiatisch (14,2 %) und schwarz (4,3 %). Von den 233 Patienten hatten 80,7 % bzw. 18 % einen Performance-Status gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bzw. 1. Der Anteil der Patienten, die zuvor 2, 3, 4, 5 oder mehr vorangegangene Behandlungslinien mit TKIs erhalten hatten, betrug 48,1 %, 31,3 %, 14,6 % bzw. 6 %. Die mediane Behandlungsdauer betrug 156 Wochen (Bereich: 0,1 bis 256,3 Wochen) bei Patienten, die Scemblix erhielten, und 30,5 Wochen (Bereich: 1 bis 239.3 Wochen) bei Patienten, die Bosutinib erhielten.
Der primäre Endpunkt der Studie war die Rate der tiefen molekularen Remission (Major Molecular Response, MMR) nach 24 Wochen und die MMR Rate nach 96 Wochen der massgebende sekundäre Endpunkt. MMR Rate ist definiert als BCR::ABL1-Ratio ≤0,1 % gemäss International Scale [IS]. Andere sekundäre Endpunkte waren die Rate einer kompletten zytogenetischen Remission (CCyR) nach 24 und 96 Wochen, definiert als keine Philadelphia-positive Metaphasen im Knochenmark bei einem Minimum von 20 untersuchten Metaphasen.
Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der ASCEMBL sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4 Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Ph+ CML-CP-Patienten, die zuvor mit zwei oder mehr Tyrosinkinaseinhibitoren behandelt wurden (ASCEMBL)

In der Studie ASCEMBL wurde bei 12,7 % der mit Scemblix behandelten Patienten und bei 13,2 % der Patienten, die Bosutinib erhielten, bei Baseline eine oder mehrere BCR::ABL1-Mutationen festgestellt. Eine MMR nach 24 Wochen wurde bei 35,3 % bzw. 24,8 % der Patienten beobachtet, die Scemblix erhielten, mit respektive ohne BCR::ABL1-Mutation bei Baseline.
Ältere Patienten
In der Studie ASCEMBL waren 44 der 233 (18,9 %) Patienten 65 Jahre oder älter, während 6 (2,6 %) 75 Jahre oder älter waren. Es wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit von Scemblix zwischen Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter und jüngeren Patienten festgestellt. Zur Beurteilung, ob es Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit gibt, ist die Anzahl der Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter nicht ausreichend.
Pädiatrie
Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahrren durchgeführt.