Interaktionen

Wirkstoffe, die die Asciminib-Plasmakonzentrationen beeinflussen können
Starke CYP3A4-Inhibitoren
Die AUCinf und Cmax von Asciminib erhöhten sich um 36 % bzw. 19 % nach gleichzeitiger Gabe einer Einzeldosis von 40 mg Scemblix mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (Clarithromycin). Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Itraconazol, welches ebenfalls ein starker CYP3A4-Inhibitor ist, wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Asciminib beobachtet.
Physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK-) Modelle sagen voraus, dass die gleichzeitige An-wendung von Scemblix 200 mg zweimal täglich mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (Clarithromycin) die AUCtau und die Cmax von Asciminib um 77 % bzw. 49 % erhöhen würde.
Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Scemblix 200 mg zweimal täglich mit star-ken CYP3A4-Inhibitoren, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Clarithromycin, Telithromycin, Tro-leandomycin, Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir oder Saquinavir. Eine Dosisanpassung von Scemblix ist nicht erforderlich.
Starke CYP3A4-Induktoren
Eine gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Induktors (Rifampicin) verringerte bei gesunden Probanden, die eine Einzeldosis Scemblix von 40 mg erhielten, die AUCinf von Asciminib um 15 % und erhöhte gleichzeitig die Cmax von Asciminib um 9 %.
Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib 200 mg zweimal täglich mit Rifampicin würde die AUCtau und Cmax von Asciminib um 63 % bzw. 47 % verringern.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Scemblix in allen empfohlenen Dosen mit starken CYP3A4-Induktoren, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum), ist Vorsicht geboten. Eine Dosisanpassung von Scemblix ist nicht erforderlich.
Imatinib
Die AUCinf und Cmax von Asciminib steigen um 108 % bzw. 59 % nach gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis von 40 mg Scemblix mit Imatinib (einem Inhibitor von BCRP, CYP3A4, UGT2B17 und UGT1A3/4). Die Expositionsänderungen werden nicht als klinisch signifikant erachtet.
Andere Wirkstoffe
Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rabeprazol (säurereduzierendes Mittel) und Chinidin (P-gp-Hemmer) wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Asciminib beobachtet.
Wirkstoffe, deren Plasmakonzentrationen durch Asciminib verändert werden können
CYP3A4-Substrate mit engem therapeutischem Fenster
Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib mit einem CYP3A4-Substrat (Midazolam) führte bei gesunden Probanden, die zweimal täglich 40 mg Scemblix erhielten, zu einer Erhöhung der AUCinf und Cmax von Midazolam um 28 % bzw. 11 %.
PBPK-Modelle sagen voraus, dass die gleichzeitige Verabreichung von Asciminib in einer Dosis von 200 mg zweimal täglich die AUCinf und Cmax von Midazolam um 88 % bzw. 58 % erhöhen würde.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Scemblix in allen empfohlenen Dosen mit CYP3A4-Substraten, von denen bekannt ist, dass sie ein enges therapeutisches Fenster haben, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf die CYP3A4-Substrate Fentanyl, Alfentanil, Dihydroergotamin oder Ergotamin, ist Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»). Eine Dosisanpassung von Scemblix ist nicht erforderlich.
CYP2C8-Substrate
Die AUCinf und Cmax von Repaglinid (Substrat von CYP2C8, CYP3A4 und OATP1B) erhöhten sich um 8 % bzw. 14 % nach gleichzeitiger Verabreichung von Repaglinid mit Asciminib 40 mg zweimal täglich. PBPK-Modelle sagen voraus, dass die AUCinf und Cmax von Repaglinid sich nach gleichzeitiger Verabreichung mit 80 mg Asciminib einmal täglich um 12 % bzw. 8 % und nach gleichzeitiger Verabreichung mit 200 mg Asciminib zweimal täglich um 42 % und 25 % erhöhen würden. PBPK-Modelle sagen voraus, dass die AUCinf und Cmax von Rosiglitazon (Substrat von CYP2C8 und CYP2C9) sich um 20 % bzw. 3 % erhöhen würden nach gleichzeitiger Gabe von Rosiglitazon mit Asciminib 40 mg zweimal täglich. PBPK-Modelle sagen voraus, dass die AUCinf und Cmax von Rosiglitazon sich um 24 % bzw. 2 % erhöhen würden nach gleichzeitiger Verabreichung mit Asciminib von 80 mg einmal täglich und um 66 % und 8 % nach gleichzeitiger Verabreichung mit Asciminib 200 mg. Die Expositionsänderungen werden nicht als klinisch signifikant erachtet.
CYP2C9-Substrate
Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib mit einem CYP2C9-Substrat (Warfarin) erhöhte bei gesunden Probanden, die zweimal täglich 40 mg Scemblix erhielten, die AUCinf und Cmax von S-Warfarin um 41 % bzw. 8 %.
Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich würde die AUCinf und Cmax von S-Warfarin erwartungsgemäss um 52 % bzw. 4 % erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib 200 mg zweimal täglich würde die AUCinf und Cmax von S-Warfarin um 314 % bzw. 7 % erhöhen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Scemblix mit einer Tagesgesamtdosis von 80 mg mit CYP2C9-Substraten, von denen bekannt ist, dass sie ein enges therapeutisches Fenster haben, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Phenytoin oder Warfarin, ist Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»). Eine Dosisanpassung von Scemblix ist nicht erforderlich.
Die gleichzeitige Anwendung von Scemblix 200 mg zweimal täglich mit CYP2C9-empfindlichen Subs-traten und CYP2C9-Substraten, von denen bekannt ist, dass sie ein enges therapeutisches Fenster haben, sollte vermieden werden, und es sollten alternative Behandlungsmöglichkeiten in Betracht ge-zogen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis der CYP2C9-Substrate reduziert werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit Warfarin nicht vermieden werden kann, sollte die Häufigkeit der Überwachung der internationalen normalisierten Ratio (INR) erhöht werden, da die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin verstärkt werden kann.
Substrate von OATP1B oder BCRP
Die gleichzeitige Verabreichung von Asciminib in einer Dosis von 80 mg einmal täglich mit einem OATP1B-, CYP3A4- und P-gp-Substrat (Atorvastatin) erhöhte bei gesunden Probanden die AUCinf und Cmax von Atorvastatin um 14 % bzw. 24 %. Es ist unwahrscheinlich, dass klinisch relevante Wechselwirkungen zwischen Scemblix in allen empfohlenen Dosierungen und OATP1B-Substraten auftreten.
Anhand von PBPK-Modellen wird vorhergesagt, dass die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in der Dosierung von 40 mg zweimal täglich oder 80 mg einmal täglich mit einem BCRP-Substrat (Sulfasalazin) zu einem Anstieg der Cmax von Sulfasalazin um 334 % bzw. 342 % und zu einer Zunahme der AUCinf um 333 % bzw. 340 % führen würde, während die gleichzeitige Anwendung von Asciminib 200 mg zweimal täglich die Cmax und AUCinf von Sulfasalazin um 353 % bzw. 359 % erhöhen würde.
Anhand von PBPK-Modellen wird vorhergesagt, dass die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in der Dosierung von 40 mg zweimal täglich oder 80 mg einmal täglich mit einem Substrat von BCRP und OATP1B (Rosuvastatin) zu einem Anstieg der Cmax von Rosuvastatin um 453 % bzw. 530 % und zu einer Zunahme der AUCinf um 190 % bzw. 202 %führen würde, während die gleichzeitige Anwendung von Asciminib 200 mg zweimal täglich die Cmax und AUCinf von Rosuvastatin um 732 % bzw. 311 % erhöhen würde.
Bei der gleichzeitigen Anwendung von Scemblix in allen empfohlenen Dosen mit Substraten von BCRP – dazu gehören u.a. Sulfasalazin, Methotrexat und Rosuvastatin – ist Vorsicht geboten. Es sind die Dosisreduktionen für OATP1B- und BCRP-Substrate zu beachten, die in der jeweiligen Fachinformation empfohlen werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Scemblix in allen empfohlenen Dosen mit Rosuvastatin sollte vermieden werden und es sollten stattdessen andere Statine in Betracht gezogen werden. Ist die gleichzeitige Anwendung nicht zu vermeiden, sollte die Dosis von Rosuvastatin entsprechend den Empfehlungen in der Fachinformation dieses Arzneimittels reduziert werden.
P-gp Substrate mit engem therapeutischem Index
PBPK-Modelle prognostizieren, dass die gleichzeitige Verabreichung von Asciminib in Dosierungen von 40 mg zweimal täglich und 80 mg einmal täglich mit einem P-gp-Substrat wie Digoxin die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Digoxin um 30 % bzw. 38 % und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUCinf) um 20 % bzw. 22 % erhöhen würde, während die gleichzeitige Anwendung von Asciminib 200 mg zweimal täglich die Cmax und die AUCinf von Digoxin um 62 % bzw. 40 % erhöhen würde.
Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Scemblix in allen empfohlenen Dosen mit P-gp-Substraten, die bekanntermassen einen engen therapeutischen Index aufweisen, wie Digoxin, Dabigatran und Colchicin, ist Vorsicht geboten.
QT-verlängernde Wirkstoffe
Bei gleichzeitiger Anwendung von Scemblix mit einer Tagesgesamtdosis von 80 mg und Arzneimitteln mit einem bekannten Risiko für Torsades de pointes, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Chloroquin, Clarithromycin, Haloperidol, Methadon oder Moxifloxacin ist Vorsicht geboten.
Die gleichzeitige Anwendung von Scemblix 200 mg zweimal täglich und Arzneimitteln mit einem bekannten Risiko für Torsades de pointes, sollte vermieden werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Interaktionen mit Nahrungsmitteln
Die Bioverfügbarkeit von Asciminib nimmt bei Nahrungsaufnahme ab (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
In-vitro-Bewertung des Potenzials für Arzneimittelinteraktionen
CYP450- und UGT-Enzyme
In vitro inhibiert Asciminib reversibel CYP3A4/5, CYP2C9 und UGT1A1 bei Plasmakonzentrationen, die bei einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg erreicht werden. Darüber hinaus hemmt Asciminib reversibel CYP2C8 und CYP2C19 bei Plasmakonzentrationen, die bei einer zweimal täglichen Einnahme von 200 mg erreicht werden.
Transporter
Asciminib ist ein Substrat von BCRP und P-gp. Asciminib inhibiert BCRP, P-gp, OATP1B1, OATP1B3 und OCT1 mit Ki-Werten von 24,3, 21,7, 2,46, 1,92 bzw. 3,41 im mikromolaren Bereich. Ausgehend von Informationen aus PBPK-Modellen steigert Asciminib die Exposition gegenüber Substraten von OATP1B und BCRP (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung von Scemblix mit einem Arzneimittel, welches ein P-gp-Substrat ist, kann zu einem klinisch relevanten Anstieg der Plasmakonzentrationen von P-gp-Substraten führen. Hierbei können minimale Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden Toxizitäten führen. Die klinische Relevanz der Wechselwirkung mit OCT1 ist bei der zweimal täglichen Dosis von Scemblix 200 mg derzeit nicht bekannt.
Verschiedene Stoffwechselwege
Asciminib wird über mehrere Wege metabolisiert, darunter die Enzyme CYP3A4, UGT2B7 und UGT2B17 sowie die biliäre Sekretion durch den Transporter BCRP.
Arzneimittel, die mehrere Stoffwechselwege inhibieren oder induzieren, können die Exposition gegenüber Scemblix verändern.
Asciminib hemmt mehrere Stoffwechselwege, u.a. CYP3A4, CYP2C9, OATP1B, P-gp und BCRP. Daher kann Scemblix die Exposition gegenüber Arzneimitteln erhöhen, bei denen es sich um Substrate dieser Stoffwechselwege handelt (siehe «Interaktionen»).