Zusammensetzung

Wirkstoffe
Asciminib (als Asciminibhydrochlorid).
Hilfsstoffe
20-mg-Filmtabletten: Lactose-Monohydrat 43 mg, mikrokristalline Cellulose (E460i), Hydroxypropylcellulose (E463), Croscarmellose-Natrium (E468), Polyvinylalkohol (E1203), Titandioxid (E171), Magnesiumstearat (E470b), Talkum (E553b), hochdisperses Siliciumdioxid, Eisenoxid (E172, gelb und rot), Lecithin (E322), Xanthangummi (E415).
Eine 20 mg Filmtablette enthält maximal 0,47 mg Natrium.
40-mg-Filmtabletten: Lactose-Monohydrat 86 mg, mikrokristalline Cellulose (E460i), Hydroxypropylcellulose (E463), Croscarmellose-Natrium (E468), Polyvinylalkohol (E1203), Titandioxid (E171), Magnesiumstearat (E470b), Talkum (E553b), hochdisperses Siliciumdioxid, Eisenoxid (E172, schwarz und rot), Lecithin (E322), Xanthangummi (E415).
Eine 40 mg Filmtablette enthält maximal 0,93 mg Natrium.
100-mg-Filmtabletten: Lactose-Monohydrat 216 mg, mikrokristalline Cellulose (E460i), Hydroxypropylcellulose (E463), Croscarmellose-Natrium (E468), Polyvinylalkohol (E1203), Titandioxid (E171), Magnesiumstearat (E470b), Talkum (E553b), hochdisperses Siliciumdioxid, Eisenoxid (E172, schwarz und rot), Lecithin (E322), Xanthangummi (E415).
Eine 100 mg Filmtablette enthält maximal 2,33 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Scemblix ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit
·neu diagnostizierter oder c-abl Tyrosinkinaseinhibitor-vorbehandelter Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase (CP) (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»),
·Ph+ CML-CP, die eine T315I-Mutation aufweisen.

Dosierung/Anwendung

Eine Behandlung mit Scemblix sollte durch einen Arzt bzw. eine Ärztin mit Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien eingeleitet werden.
Übliche Dosierung
Ph+ CML-CP
Die empfohlene Tagesgesamtdosis Scemblix beträgt 80 mg. Scemblix kann oral entweder mit 80 mg einmal täglich etwa zur gleichen Tageszeit oder mit 40 mg zweimal täglich im Abstand von ca. 12 Stunden eingenommen werden.
Patienten, die von zweimal täglich 40 mg auf einmal täglich 80 mg umgestellt werden, sollten Scemblix ca.12 Stunden nach der letzten zweimal täglichen Dosis mit der einmal täglichen Einnahme beginnen und dann mit 80 mg einmal täglich fortfahren.
Patienten, die von einmal täglich 80 mg auf zweimal täglich 40 mg umgestellt werden, sollten Scemblix ca. 24 Stunden nach der letzten einmal täglichen Dosis mit der zweimal täglichen Einnahme beginnen und dann mit 40 mg zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden fortfahren (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Ph+ CML-CP, die eine T315I-Mutation aufweist
Die empfohlene Dosis von Scemblix beträgt 200 mg, die zweimal täglich im Abstand von ca. 12 Stunden oral eingenommen wird.
Therapiedauer
Die Scemblix-Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Ph+ CML-CP
Zum Management unerwünschter Arzneimittelwirkungen von Scemblix kann die Dosis basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit reduziert werden, wie in Tabelle 1 beschrieben. Nach erfolgreicher Behandlung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen kann die Behandlung mit Scemblix wie in Tabelle 1 beschrieben wiederaufgenommen werden.
Scemblix sollte bei Patienten, die eine Tagesgesamtdosis von 40 mg nicht vertragen, dauerhaft abgesetzt werden.
Ph+ CML-CP, die eine T315I-Mutation aufweist
Zum Management unerwünschter Arzneimittelwirkungen von Scemblix kann die Dosis basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit reduziert werden, wie in Tabelle 1 beschrieben. Nach erfolgreicher Behandlung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen kann die Behandlung mit Scemblix wie in Tabelle 1 beschrieben wiederaufgenommen werden.
Scemblix sollte bei Patienten, die eine Dosis von 160 mg zweimal täglich nicht vertragen, dauerhaft abgesetzt werden.
Tabelle 1 Scemblix-Dosisanpassung

Die empfohlene Dosisanpassung für die Behandlung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2 Scemblix-Dosisanpassung für die Behandlung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung, die Scemblix erhalten, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, die Scemblix 200 mg zweimal täglich erhalten (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung, die Scemblix erhalten, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen, die Scemblix 200 mg zweimal täglich erhalten (siehe «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht etabliert.
Verspätete Dosisgabe
Einmal tägliches Verabreichungsschema: Wenn eine Dosis von Scemblix um mehr als ca. 12 Stunden verspätet ist, sollte sie ausgelassen und die nächste Dosis wie geplant eingenommen werden.
Zweimal tägliches Verabreichungsschema: Wenn eine Dosis von Scemblix um mehr als ca. 6 Stunden verspätet ist, sollte sie ausgelassen und die nächste Dosis wie geplant eingenommen werden.
Art der Anwendung
Scemblix sollte oral ohne Nahrung eingenommen werden. Die Nahrungsaufnahme sollte für mindestens 2 Stunden vor und 1 Stunde nach der Einnahme von Scemblix vermieden werden (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
Scemblix Filmtabletten sind im Ganzen, mit einem Glas Wasser, einzunehmen und sollten nicht zerbrochen, zerdrückt oder gekaut werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myelosuppression
Bei Patienten, die Scemblix erhielten, kamen Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie vor. Es wurden schwere (NCI CTCAE-Grad 3 oder 4) Thrombozytopenie und Neutropenie während der Behandlung mit Scemblix gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Myelosuppression war im Allgemeinen reversibel und wurde durch zeitweiliges Absetzen von Scemblix behandelt. Ein komplettes Blutbild sollte in den ersten 3 Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und danach monatlich oder wie klinisch indiziert durchgeführt werden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Myelosuppression überwacht werden.
Abhängig vom Schweregrad der Thrombozytopenie und/oder Neutropenie sollte die Dosis von Scemblix, wie in Tabelle 2 beschrieben, reduziert, vorübergehend aus- oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Pankreastoxizität
Pankreatitis trat bei 11 von 556 (2 %) Patienten auf, die Scemblix erhielten, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen vom Grad 3 bei 6 (1,1 %) Patienten auftraten. Scemblix wurde bei 3 (0,5 %) Patienten dauerhaft abgesetzt, während es bei 5 (1,1 %) Patienten aufgrund von Pankreatitis vorübergehend ausgesetzt wurde. Asymptomatische Erhöhungen der Serumlipase und -amylase traten bei 107 von 556 (19,2 %) Patienten unter der Behandlung mit Scemblix auf, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Grade 3 und 4 bei 41 (7,4 %) bzw. 11 (2 %) Patienten vorkamen. Scemblix wurde aufgrund asymptomatischer Erhöhung der Serumlipase und -amylase bei 11 (2 %) Patienten dauerhaft abgesetzt.
Die Serumlipase und -amylase-Werte sollten während der Behandlung mit Scemblix monatlich oder nach klinischer Indikation kontrolliert werden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pankreastoxizität überwacht werden. Bei Patienten mit einer Pankreatitis in der Vorgeschichte sollten häufigere Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden. Geht die Erhöhung der Serumlipase und -amylase mit abdominalen Symptomen einher, sollte die Behandlung vorübergehend ausgesetzt und geeignete diagnostische Untersuchungen in Betracht gezogen werden, um eine Pankreatitis auszuschliessen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Abhängig vom Schweregrad der Serumlipase- und -amylase-Erhöhung sollte die Dosis von Scemblix, wie in Tabelle 2 beschrieben, reduziert, vorübergehend aus- oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
QT-Verlängerung
Eine QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm trat bei 5 von 556 (0,9 %) Patienten unter Behandlung mit Scemblix auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In der klinischen Studie ASCEMBL hatte ein Patient eine verlängerte QTcF von mehr als 500 ms in Verbindung mit einem QTcF-Anstieg von mehr als 60 ms gegenüber Baseline und ein Patient hatte eine verlängerte QTcF mit mehr als 60 ms QTcF-Anstieg gegenüber Baseline.
Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Scemblix ein Elektrokardiogramm durchzuführen und während der Behandlung je nach klinischer Indikation zu überwachen. Eine Hypokaliämie und Hypomagnesiämie sollte vor der Anwendung von Scemblix korrigiert und während der Behandlung je nach klinischer Indikation überwacht werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Scemblix mit einer Tagesgesamtdosis von 80 mg mit Arzneimitteln mit einem bekannten Risiko für Torsades de pointes, ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung von Scemblix 200 mg zweimal täglich mit Arzneimitteln mit einem bekannten Risiko für Torsades de pointes, sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
Hypertonie
Eine Hypertonie trat bei 88 von 556 (15,8 %) Patienten unter der Behandlung mit Scemblix auf, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Grade 3 und 4 bei 47 (8,5 %) bzw. 1 (0,2 %) Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit einer Hypertonie ≥ Grad 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 21,29 Wochen (Bereich: 0,14 bis 365 Wochen). Scemblix wurde aufgrund von Hypertonie bei 5 (0,9 %) Patienten vorübergehend ausgesetzt.
Während der Behandlung mit Scemblix sollte eine Hypertonie überwacht und mit einer antihypertensiven Standardtherapie behandelt werden, wenn dies klinisch indiziert ist.
Überempfindlichkeit
Überempfindlichkeitsereignisse traten bei 169 von 556 (30,4 %) Patienten auf, die Scemblix erhielten, wobei Ereignisse ≥ Grad 3 bei 8 (1,4 %) Patienten gemeldet wurden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeit überwacht werden und eine entsprechende Behandlung sollte je nach klinischer Indikation eingeleitet werden.
Reaktivierung einer Hepatitis B
Eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) trat bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, nach Anwendung anderer BCR::ABL1-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) auf. Vor Beginn einer Behandlung mit Scemblix sollten Patienten auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die eine Behandlung mit Scemblix benötigen, sollten während der gesamten Therapie und über mehrere Monate nach Beendigung der Therapie engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.
Embryofetale Toxizität
Nach Erkenntnissen aus tierexperimentellen Studien kann es bei der Anwendung von Scemblix bei einer schwangeren Frau zu einer Schädigung des Fötus kommen. Schwangere Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten auf das potenzielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden, wenn Scemblix während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme von Scemblix schwanger wird. Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Scemblix abgeklärt werden. Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Scemblix und für mindestens 3 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Sonstige Bestandteile
Die Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, das heisst es ist nahezu «natriumfrei».
Von den klinischen Studien ausgeschlossene Patienten
Patienten mit schweren oder unkontrollierten Erkrankungen, einschliesslich Blutungsstörungen, mit einer Vorgeschichte oder Risikofaktoren für eine Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis) oder mit klinisch bedeutsamen kardialen Beeinträchtigungen oder kardialen Repolarisationsanomalien wur-den nicht in klinische Studien zu Asciminib aufgenommen.

Interaktionen

Wirkstoffe, die die Asciminib-Plasmakonzentrationen beeinflussen können
Starke CYP3A4-Inhibitoren
Die AUCinf und Cmax von Asciminib erhöhten sich um 36 % bzw. 19 % nach gleichzeitiger Gabe einer Einzeldosis von 40 mg Scemblix mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (Clarithromycin). Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Itraconazol, welches ebenfalls ein starker CYP3A4-Inhibitor ist, wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Asciminib beobachtet.
Physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK-) Modelle sagen voraus, dass die gleichzeitige An-wendung von Scemblix 200 mg zweimal täglich mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (Clarithromycin) die AUCtau und die Cmax von Asciminib um 77 % bzw. 49 % erhöhen würde.
Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Scemblix 200 mg zweimal täglich mit star-ken CYP3A4-Inhibitoren, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Clarithromycin, Telithromycin, Tro-leandomycin, Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir oder Saquinavir. Eine Dosisanpassung von Scemblix ist nicht erforderlich.
Starke CYP3A4-Induktoren
Eine gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Induktors (Rifampicin) verringerte bei gesunden Probanden, die eine Einzeldosis Scemblix von 40 mg erhielten, die AUCinf von Asciminib um 15 % und erhöhte gleichzeitig die Cmax von Asciminib um 9 %.
Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib 200 mg zweimal täglich mit Rifampicin würde die AUCtau und Cmax von Asciminib um 63 % bzw. 47 % verringern.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Scemblix in allen empfohlenen Dosen mit starken CYP3A4-Induktoren, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum), ist Vorsicht geboten. Eine Dosisanpassung von Scemblix ist nicht erforderlich.
Imatinib
Die AUCinf und Cmax von Asciminib steigen um 108 % bzw. 59 % nach gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis von 40 mg Scemblix mit Imatinib (einem Inhibitor von BCRP, CYP3A4, UGT2B17 und UGT1A3/4). Die Expositionsänderungen werden nicht als klinisch signifikant erachtet.
Andere Wirkstoffe
Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rabeprazol (säurereduzierendes Mittel) und Chinidin (P-gp-Hemmer) wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Asciminib beobachtet.
Wirkstoffe, deren Plasmakonzentrationen durch Asciminib verändert werden können
CYP3A4-Substrate mit engem therapeutischem Fenster
Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib mit einem CYP3A4-Substrat (Midazolam) führte bei gesunden Probanden, die zweimal täglich 40 mg Scemblix erhielten, zu einer Erhöhung der AUCinf und Cmax von Midazolam um 28 % bzw. 11 %.
PBPK-Modelle sagen voraus, dass die gleichzeitige Verabreichung von Asciminib in einer Dosis von 200 mg zweimal täglich die AUCinf und Cmax von Midazolam um 88 % bzw. 58 % erhöhen würde.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Scemblix in allen empfohlenen Dosen mit CYP3A4-Substraten, von denen bekannt ist, dass sie ein enges therapeutisches Fenster haben, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf die CYP3A4-Substrate Fentanyl, Alfentanil, Dihydroergotamin oder Ergotamin, ist Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»). Eine Dosisanpassung von Scemblix ist nicht erforderlich.
CYP2C8-Substrate
Die AUCinf und Cmax von Repaglinid (Substrat von CYP2C8, CYP3A4 und OATP1B) erhöhten sich um 8 % bzw. 14 % nach gleichzeitiger Verabreichung von Repaglinid mit Asciminib 40 mg zweimal täglich. PBPK-Modelle sagen voraus, dass die AUCinf und Cmax von Repaglinid sich nach gleichzeitiger Verabreichung mit 80 mg Asciminib einmal täglich um 12 % bzw. 8 % und nach gleichzeitiger Verabreichung mit 200 mg Asciminib zweimal täglich um 42 % und 25 % erhöhen würden. PBPK-Modelle sagen voraus, dass die AUCinf und Cmax von Rosiglitazon (Substrat von CYP2C8 und CYP2C9) sich um 20 % bzw. 3 % erhöhen würden nach gleichzeitiger Gabe von Rosiglitazon mit Asciminib 40 mg zweimal täglich. PBPK-Modelle sagen voraus, dass die AUCinf und Cmax von Rosiglitazon sich um 24 % bzw. 2 % erhöhen würden nach gleichzeitiger Verabreichung mit Asciminib von 80 mg einmal täglich und um 66 % und 8 % nach gleichzeitiger Verabreichung mit Asciminib 200 mg. Die Expositionsänderungen werden nicht als klinisch signifikant erachtet.
CYP2C9-Substrate
Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib mit einem CYP2C9-Substrat (Warfarin) erhöhte bei gesunden Probanden, die zweimal täglich 40 mg Scemblix erhielten, die AUCinf und Cmax von S-Warfarin um 41 % bzw. 8 %.
Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich würde die AUCinf und Cmax von S-Warfarin erwartungsgemäss um 52 % bzw. 4 % erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib 200 mg zweimal täglich würde die AUCinf und Cmax von S-Warfarin um 314 % bzw. 7 % erhöhen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Scemblix mit einer Tagesgesamtdosis von 80 mg mit CYP2C9-Substraten, von denen bekannt ist, dass sie ein enges therapeutisches Fenster haben, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Phenytoin oder Warfarin, ist Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»). Eine Dosisanpassung von Scemblix ist nicht erforderlich.
Die gleichzeitige Anwendung von Scemblix 200 mg zweimal täglich mit CYP2C9-empfindlichen Subs-traten und CYP2C9-Substraten, von denen bekannt ist, dass sie ein enges therapeutisches Fenster haben, sollte vermieden werden, und es sollten alternative Behandlungsmöglichkeiten in Betracht ge-zogen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis der CYP2C9-Substrate reduziert werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit Warfarin nicht vermieden werden kann, sollte die Häufigkeit der Überwachung der internationalen normalisierten Ratio (INR) erhöht werden, da die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin verstärkt werden kann.
Substrate von OATP1B oder BCRP
Die gleichzeitige Verabreichung von Asciminib in einer Dosis von 80 mg einmal täglich mit einem OATP1B-, CYP3A4- und P-gp-Substrat (Atorvastatin) erhöhte bei gesunden Probanden die AUCinf und Cmax von Atorvastatin um 14 % bzw. 24 %. Es ist unwahrscheinlich, dass klinisch relevante Wechselwirkungen zwischen Scemblix in allen empfohlenen Dosierungen und OATP1B-Substraten auftreten.
Anhand von PBPK-Modellen wird vorhergesagt, dass die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in der Dosierung von 40 mg zweimal täglich oder 80 mg einmal täglich mit einem BCRP-Substrat (Sulfasalazin) zu einem Anstieg der Cmax von Sulfasalazin um 334 % bzw. 342 % und zu einer Zunahme der AUCinf um 333 % bzw. 340 % führen würde, während die gleichzeitige Anwendung von Asciminib 200 mg zweimal täglich die Cmax und AUCinf von Sulfasalazin um 353 % bzw. 359 % erhöhen würde.
Anhand von PBPK-Modellen wird vorhergesagt, dass die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in der Dosierung von 40 mg zweimal täglich oder 80 mg einmal täglich mit einem Substrat von BCRP und OATP1B (Rosuvastatin) zu einem Anstieg der Cmax von Rosuvastatin um 453 % bzw. 530 % und zu einer Zunahme der AUCinf um 190 % bzw. 202 %führen würde, während die gleichzeitige Anwendung von Asciminib 200 mg zweimal täglich die Cmax und AUCinf von Rosuvastatin um 732 % bzw. 311 % erhöhen würde.
Bei der gleichzeitigen Anwendung von Scemblix in allen empfohlenen Dosen mit Substraten von BCRP – dazu gehören u.a. Sulfasalazin, Methotrexat und Rosuvastatin – ist Vorsicht geboten. Es sind die Dosisreduktionen für OATP1B- und BCRP-Substrate zu beachten, die in der jeweiligen Fachinformation empfohlen werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Scemblix in allen empfohlenen Dosen mit Rosuvastatin sollte vermieden werden und es sollten stattdessen andere Statine in Betracht gezogen werden. Ist die gleichzeitige Anwendung nicht zu vermeiden, sollte die Dosis von Rosuvastatin entsprechend den Empfehlungen in der Fachinformation dieses Arzneimittels reduziert werden.
P-gp Substrate mit engem therapeutischem Index
PBPK-Modelle prognostizieren, dass die gleichzeitige Verabreichung von Asciminib in Dosierungen von 40 mg zweimal täglich und 80 mg einmal täglich mit einem P-gp-Substrat wie Digoxin die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Digoxin um 30 % bzw. 38 % und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUCinf) um 20 % bzw. 22 % erhöhen würde, während die gleichzeitige Anwendung von Asciminib 200 mg zweimal täglich die Cmax und die AUCinf von Digoxin um 62 % bzw. 40 % erhöhen würde.
Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Scemblix in allen empfohlenen Dosen mit P-gp-Substraten, die bekanntermassen einen engen therapeutischen Index aufweisen, wie Digoxin, Dabigatran und Colchicin, ist Vorsicht geboten.
QT-verlängernde Wirkstoffe
Bei gleichzeitiger Anwendung von Scemblix mit einer Tagesgesamtdosis von 80 mg und Arzneimitteln mit einem bekannten Risiko für Torsades de pointes, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Chloroquin, Clarithromycin, Haloperidol, Methadon oder Moxifloxacin ist Vorsicht geboten.
Die gleichzeitige Anwendung von Scemblix 200 mg zweimal täglich und Arzneimitteln mit einem bekannten Risiko für Torsades de pointes, sollte vermieden werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Interaktionen mit Nahrungsmitteln
Die Bioverfügbarkeit von Asciminib nimmt bei Nahrungsaufnahme ab (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
In-vitro-Bewertung des Potenzials für Arzneimittelinteraktionen
CYP450- und UGT-Enzyme
In vitro inhibiert Asciminib reversibel CYP3A4/5, CYP2C9 und UGT1A1 bei Plasmakonzentrationen, die bei einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg erreicht werden. Darüber hinaus hemmt Asciminib reversibel CYP2C8 und CYP2C19 bei Plasmakonzentrationen, die bei einer zweimal täglichen Einnahme von 200 mg erreicht werden.
Transporter
Asciminib ist ein Substrat von BCRP und P-gp. Asciminib inhibiert BCRP, P-gp, OATP1B1, OATP1B3 und OCT1 mit Ki-Werten von 24,3, 21,7, 2,46, 1,92 bzw. 3,41 im mikromolaren Bereich. Ausgehend von Informationen aus PBPK-Modellen steigert Asciminib die Exposition gegenüber Substraten von OATP1B und BCRP (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung von Scemblix mit einem Arzneimittel, welches ein P-gp-Substrat ist, kann zu einem klinisch relevanten Anstieg der Plasmakonzentrationen von P-gp-Substraten führen. Hierbei können minimale Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden Toxizitäten führen. Die klinische Relevanz der Wechselwirkung mit OCT1 ist bei der zweimal täglichen Dosis von Scemblix 200 mg derzeit nicht bekannt.
Verschiedene Stoffwechselwege
Asciminib wird über mehrere Wege metabolisiert, darunter die Enzyme CYP3A4, UGT2B7 und UGT2B17 sowie die biliäre Sekretion durch den Transporter BCRP.
Arzneimittel, die mehrere Stoffwechselwege inhibieren oder induzieren, können die Exposition gegenüber Scemblix verändern.
Asciminib hemmt mehrere Stoffwechselwege, u.a. CYP3A4, CYP2C9, OATP1B, P-gp und BCRP. Daher kann Scemblix die Exposition gegenüber Arzneimitteln erhöhen, bei denen es sich um Substrate dieser Stoffwechselwege handelt (siehe «Interaktionen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption
Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Scemblix abgeklärt werden.
Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Scemblix und für mindestens 3 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden (Methoden, die zu einer Schwangerschaftsrate von weniger als 1 % führen).
Schwangerschaft
Es liegen keine Studien an schwangeren Frauen vor, um Aussagen über ein arzneimittelbedingtes Risiko machen zu können.
Tierexperimentelle Reproduktionsstudien an trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten, dass die orale Verabreichung von Asciminib während der Organogenese Embryotoxizität, Fetotoxizität und Missbildungen induzierte (siehe «Präklinische Daten»). Asciminib wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmittel anwenden, nicht empfohlen. Wenn Scemblix in der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Behandlung mit Scemblix schwanger wird, muss die Patientin auf die potentielle Gefährdung des Fötus hingewiesen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Asciminib oder seine Metaboliten nach der Anwendung von Scemblix in die Muttermilch übergehen. Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Asciminib auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion vor.
Wegen des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Wirkung beim gestillten Kind wird das Stillen während der Behandlung mit Scemblix und für mindestens 3 Tage nach der letzten Dosis nicht empfohlen.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Scemblix auf die Fertilität beim Menschen vor.
In der Fertilitätsstudie an Ratten hatte Asciminib keinen Einfluss auf die Fortpflanzungsfunktion bei männlichen und weiblichen Ratten (siehe Abschnitt «Präklinische Daten/Fertilität»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Patienten, die Schwindel, Müdigkeit, Übelkeit, Sehstörungen oder andere unerwünschte Wirkungen mit potenziellem Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen erfahren, sollen diese Aktivitäten unterlassen, solange die unerwünschten Wirkungen andauern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das allgemeine Sicherheitsprofil von Asciminib wurde bei 556 Patienten mit Ph+ CML untersucht. Im gepoolten Datensatz der Phase III Zulassungsstudie J12301 (ASC4FIRST) (N = 200 neu diagnostizierte Ph+ CML-CP Patienten) (Dosierung von 80 mg einmal täglich), der Phase III Zulassungsstudie A2301 (ASCEMBL) (N = 156 Ph+ CML-CP Patienten, die zuvor mit zwei oder mehr TKIs behandelt wurden) (Dosierung von 40 mg zweimal täglich) und der Phase I Studie X2101 betrug die mediane Dauer der Exposition gegenüber Asciminib 83,2 Wochen (Bereich 0,1 bis 439 Wochen), wobei 79,3% der Patienten mindestens 48 Wochen lang exponiert waren und 42,4% der Patienten mindestens 96 Wochen lang exponiert waren.
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen jeglichen Grades (Inzidenz ≥20 %) bei Patienten, die Scemblix erhielten, waren Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (32,9 %), Thrombozytopenie (28,1 %), Ermüdung (25 %), Infektionen der oberen Atemwege (23,7 %), Kopfschmerz (21,8 %), Neutropenie (21,6 %) und Diarrhö (20 %).
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen von ≥ Grad 3 (Inzidenz ≥5 %) bei Patienten, die Scemblix erhielten, waren Thrombozytopenie (16,5 %), Neutropenie (13,7 %), erhöhte Pankreasenzyme (9,4 %) und Hypertonie (8,6 %).
Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen traten bei 9,5 % der Patienten auf, die Scemblix erhielten.
Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Inzidenz ≥1 %) waren Pleuraerguss (1,6 %), Infektionen der unteren Atemwege (1,4 %), Thrombozytopenie (1,3 %), Pankreatitis (1,1 %) und Fieber (1,1 %).
Liste der unerwünschten Arzneimittelwirkungen
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
Tabelle 3 In klinischen Studien mit Scemblix beobachtete unerwünschte Arzneimittelwirkungen

In der ASCEMBL Studie trat eine Abnahme der Phosphatspiegel als Laboranomalie bei 17,9 % (alle Grade) und 7,1 % (Grad 3/4) von 156 Patienten auf, die Scemblix in einer Dosierung von 40 mg zweimal täglich erhielten. In der ASC4FIRST-Studie trat eine Abnahme des Phosphatspiegels auf Grundlage der Normalbereiche als Laboranomalie bei 13 % (alle Grade) von 200 Patienten auf, die Scemblix in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich erhielten. Eine Abnahme der Phosphatspiegel trat als Laboranomalie bei 47,9 % (alle Grade) und 8,3 % (Grad 3/4) von 48 Patienten auf, die Scemblix in einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich erhielten.
Ein Anstieg des Kaliums als Laboranomalie wurde unter Asciminib bei 22,5 % (alle Grade) und 1,3 % (Grad 3/4) von 556 Teilnehmern im Asciminib-Sicherheitspool beobachtet.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Myelosuppression
Eine Thrombozytopenie trat bei 156 von 556 (28,1 %) Patienten auf, die Scemblix erhielten, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Grade 3 und 4 bei 39 (7 %) bzw. 53 (9,5 %) der Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit einer Thrombozytopenie ≥ Grad 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 6 Wochen (Bereich: 0,14 bis 64,14 Wochen) mit einer medianen Dauer einer auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkung von 1,57 Wochen (95 %-KI, Bereich: 1,14 bis 2 Wochen). Scemblix wurde bei 11 (2 %) Patienten dauerhaft abgesetzt, während es bei 70 (12,6 %) Patienten aufgrund von Thrombozytopenie vorübergehend ausgesetzt wurde.
Eine Neutropenie trat bei 120 von 556 (21,6 %) Patienten unter der Behandlung mit Scemblix auf, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Grade 3 und 4 bei 41 (7,4 %) bzw. 35 (6,3 %) Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit einer Neutropenie ≥ Grad 3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 7,07 Wochen (Bereich: 0,14 bis 180,14 Wochen) mit einer medianen Dauer einer auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkung von 1,86 Wochen (95 %-KI, Bereich: 1,29 bis 2 Wochen). Scemblix wurde bei 7 (1,3 %) Patienten dauerhaft abgesetzt, während es bei 52 (9,4 %) Patienten aufgrund von Neutropenie vorübergehend ausgesetzt wurde.
Eine Anämie trat bei 70 von 556 (12,6 %) Patienten unter Behandlung mit Scemblix auf, wobei unerwünschte Arzneimittelwirkungen vom Grad 3 bei 22 (4 %) Patienten auftraten. Bei den Patienten mit Anämie vom Grad ≥3 betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 22,21 Wochen (Bereich: 0,14 bis 207 Wochen) mit einer medianen Dauer einer auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkung von 0,79 Wochen (95 %-KI, Bereich: 0,29 bis 1,71 Wochen). Scemblix wurde bei 2 Patienten (0,4 %) aufgrund von Anämie vorübergehend ausgesetzt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von Scemblix vor. In klinischen Studien wurde Scemblix in Dosen von bis zu 280 mg zweimal täglich ohne Anzeichen einer erhöhten Toxizität angewendet. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollten allgemeine supportive Massnahmen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EA06
Wirkungsmechanismus
Asciminib ist ein oraler und potenter Inhibitor der ABL/BCR::ABL1-Tyrosinkinase. Asciminib inhibiert die Aktivität der ABL1-Kinase des BCR::ABL1-Fusionsproteins, indem es spezifisch auf die Myristat-bindende Tasche von ABL abzielt.
Pharmakodynamik
In vitro inhibiert Asciminib die Tyrosinkinase-Aktivität von ABL1 bei mittleren IC50-Werten unter 3 nanomolar. In von Patienten stammenden Krebszellen inhibiert Asciminib spezifisch die Proliferation von BCR::ABL1-haltigen Zellen mit IC50 -Werten zwischen 1 und 25 nanomolar. In Zellen, die die Wildtyp-Form oder die Form mit der T315I-Mutation von BCR::ABL1 exprimieren, inhibiert Asciminib das Zellwachstum mit mittleren IC50-Werten von 0,61 ± 0,21 bzw. 7,64 ± 3,22 nanomolar.
In Maus-Xenograft-Modellen der CML inhibierte Asciminib dosisabhängig das Wachstum von Tumoren, die entweder die Wildtyp-Form oder die Form mit der T315I-Mutation von BCR::ABL1 tragen, wobei bei Dosen über 7,5 mg/kg bzw. 30 mg/kg zweimal täglich eine Tumorregression beobachtet wurde.
Kardiale Elektrophysiologie
Die Behandlung mit Scemblix ist mit einer expositionsbedingten Verlängerung des QT-Intervalls in Zusammenhang gebracht worden. Die Korrelation zwischen der Konzentration von Asciminib und der geschätzten maximalen mittleren Änderung des QT-Intervalls mit Korrektur nach Fridericia (ΔQTcF) gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 239 Patienten mit Ph+ CML oder Ph+ akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) untersucht, die Scemblix in Dosen von 10 bis 280 mg zweimal täglich und 80 bis 200 mg einmal täglich erhielten. Die geschätzte mittlere ΔQTcF betrug 3,35 ms (obere Grenze des 90%-KI: 4,43 ms) für die zweimal tägliche Dosis von Scemblix 40 mg, 3,64 ms (obere Grenze des 90%-KI: 4,68 ms) für die einmal tägliche Dosis von 80 mg und 5,37 ms (obere Grenze des 90 %-KI: 6,77 ms) für die zweimal tägliche Dosis von 200 mg.
Klinische Wirksamkeit
Neu diagnostizierte Ph+ CML-CP
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Scemblix bei der Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (Ph+ CML-CP) wurden in der multizentrischen, randomisierten, aktiv-kontrollierten und offenen Pha-se-III-Studie ASC4FIRST nachgewiesen.
In dieser Studie wurden insgesamt 405 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Scemblix oder vom Prüfarzt ausgewählte Tyrosinkinase-Inhibitoren (IS-TKIs) zu erhalten. Vor der Randomisierung wählte der Prüfarzt den TKI (Imatinib oder TKI der zweiten Generation [2G]) aus, der im Falle einer Randomisierung in den Vergleichsarm eingesetzt werden sollte, und zwar auf Grundlage von Patientenmerkmalen und Komorbiditäten. Die Patienten wurden nach der EU-TOS-Risikogruppe für das Langzeitüberleben (ELTS) (niedrig, intermediär, hoch) und der vor der Randomisierung getroffenen Auswahl des TKI (Imatinib oder 2G-TKI-Stratum) stratifiziert. Die Patienten erhielten entweder Scemblix oder IS-TKIs und wurden so lange weiterbehandelt, bis eine inakzeptable Toxizität oder ein Behandlungsversagen auftrat.
Die Patienten waren zu 36,8 % weiblich und zu 63,2 % männlich und im Median 51 Jahre alt (Spanne: 18 bis 86 Jahre). Von den 405 Patienten waren 23,5 % 65 Jahre oder älter, während 6,2 % 75 Jahre oder älter waren. Die Patienten waren weiss (53,8 %), asiatisch (44,4 %), schwarz (1 %) und 0,7 % mit unbekannter ethnischer Herkunft. Die demografischen Merkmale innerhalb der Imatinib- (N = 203) und der 2G-TKI-Strata (N = 202):
·Medianes Alter: 55 Jahre bzw. 43 Jahre;
·ELTS-Hochrisikogruppe: 8,4 % bzw. 13,9 %;
·Framingham-Gruppe mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen: 35,5 % bzw. 17,8 %.
Die demografischen Merkmale waren zwischen Scemblix und den IS-TKIs sowie zwischen den beiden Armen innerhalb der Imatinib- und 2G-TKI-Strata ausgeglichen.
Von den 405 Patienten erhielten 200 Scemblix, 201 dagegen IS-TKI. Von den 201 Patienten, die IS-TKI erhielten, wurden 99 mit Imatinib, 49 mit Nilotinib, 42 mit Dasatinib und 11 mit Bosutinib behandelt. Vier Patienten erhielten keine Behandlung.
Die mediane Dauer der Behandlung betrug 69,8 Wochen (Spanne: 0,7 bis 107,7 Wochen) bei Patien-ten, die Scemblix erhielten, und 64,3 Wochen (Spanne: 1,3 bis 103,1 Wochen) bei Patienten, die IS-TKI erhielten. Innerhalb 48 Wochen waren 90 % der Patienten unter Scemblix und 80,6 % der Patienten unter IS-TKIs noch in Behandlung.
Die Studie hatte 2 primäre Ziele zur Bewertung des guten molekularen Ansprechens (MMR) nach 48 Wochen. Ein primäres Ziel evaluierte Scemblix im Vergleich zu IS-TKIs. Das andere primäre Ziel evaluierte Scemblix im Vergleich zu IS-TKIs innerhalb des Imatinib-Stratums. Ein sekundäres Ziel evaluierte das MMR nach 48 Wochen, wobei Scemblix im Vergleich zu IS-TKIs innerhalb des 2G-TKI-Stratums evaluiert wurde.
Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse von ASC4FIRST sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4 Ergebnisse zur Wirksamkeit bei neu diagnostizierten Ph+ CML-CP-Patienten (ASC4FIRST)

Die mediane Zeit bis zum MMR bei Patienten, die Scemblix, IS-TKIs, IS-TKIs innerhalb des Imatinib-Statums und IS-TKIs innerhalb des 2G-TKI-Statums erhielten, betrug: 24,3 Wochen (95 % KI: 24,1 bis 24,6 Wochen), 36,4 Wochen (95 % KI: 36,1 bis 48,6 Wochen), 48,6 Wochen (95 % KI: 36,1 bis 59,6 Wochen) bzw. 36,1 Wochen (95 % KI: 24,4 bis 48,1 Wochen).
BCR::ABL1-Mutationen wurden bei 4 % der Patienten unter Behandlung mit Scemblix und bei 2 % der Patienten unter Behandlung mit IS-TKI beobachtet.
Vorbehandelte Ph+ CML-CP
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Scemblix bei der Behandlung von Patienten mit Ph+ CML-CP, bei Therapieversagen oder Unverträglichkeit gegenüber zwei oder mehr Tyrosinkinaseinhibitoren, wurden in der multizentrischen, randomisierten, aktiv-kontrollierten und offenen Phase-III-Studie ASCEMBL untersucht.
Resistenz gegen den letzten TKI wurde definiert als:
·Ausbleiben eines hämatologischen oder zytogenetischen Ansprechens nach 3 Monaten
·BCR::ABL1 gemäss International Scale [IS] > 10 % nach 6 Monaten oder danach
·> 65 % Philadelphia-positive (Ph+) Metaphasen nach 6 Monaten oder > 35 % nach 12 Monaten oder danach
·Verlust des vollständigen hämatologischen Ansprechens (CHR), des partiellen zytogenetischen Ansprechens (PCyR), des kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR) oder des guten molekularen Ansprechens (MMR) zu einem beliebigen Zeitpunkt;
·Neue BCR::ABL1-Mutationen, die möglicherweise eine Resistenz gegen die Studienmedikation oder eine klonale Entwicklung in Ph+-Metaphasen zu einem beliebigen Zeitpunkt verursachen.
Die Intoleranz gegenüber dem letzten TKI wurde definiert als nicht-hämatologische Toxizitäten, die nicht auf eine optimale Behandlung ansprachen, oder als hämatologische Toxizitäten, die nach einer Dosisreduktion auf die niedrigste empfohlene Dosis wieder auftraten.
In dieser Studie wurden insgesamt 233 Patienten in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und gemäss dem Major Cytogenetic Response (MCyR)-Status bei Baseline für die Behandlung mit entweder Scemblix 40 mg zweimal täglich (N = 157) oder Bosutinib 500 mg einmal täglich (N = 76) stratifiziert. Für die 80 mg einmal tägliche Dosierung liegen nur begrenzte klinische Daten vor. Pharmakologische Analysen weisen darauf hin, dass ein vergleichbares klinisches Profil für die beiden Dosierungen vorliegt. Die Patienten setzten die Behandlung fort, bis eine nicht akzeptable Toxizität oder ein Behandlungsversagen auftrat. Patienten, bei denen zu irgendeinem Zeitpunkt vor Studienbeginn eine T315I- bzw. V299L-Mutation bekannt war, wurden nicht in die ASCEMBL-Studie aufgenommen.
Die Patienten mit Ph+ CML-CP, die zuvor mit zwei oder mehr TKIs behandelt wurden, waren zu 51,5 % weiblich und zu 48,5 % männlich mit einem Alter von 52 Jahren im Median (Bereich: 19 bis 83 Jahre). Von den 233 Patienten waren 18,9 % 65 Jahre oder älter, während 2,6 % 75 Jahre oder älter waren. Die Patienten waren weiss (74,7 %), asiatisch (14,2 %) und schwarz (4,3 %). Von den 233 Patienten hatten 80,7 % bzw. 18 % einen Performance-Status gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bzw. 1. Der Anteil der Patienten, die zuvor 2, 3, 4, 5 oder mehr vorangegangene Behandlungslinien mit TKIs erhalten hatten, betrug 48,1 %, 31,3 %, 14,6 % bzw. 6 %. Die mediane Behandlungsdauer betrug 156 Wochen (Bereich: 0,1 bis 256,3 Wochen) bei Patienten, die Scemblix erhielten, und 30,5 Wochen (Bereich: 1 bis 239.3 Wochen) bei Patienten, die Bosutinib erhielten.
Der primäre Endpunkt der Studie war die MMR-Rate nach 24 Wochen und die MMR-Rate nach 96 Wochen der massgebende sekundäre Endpunkt. MMR-Rate ist definiert als BCR::ABL1-Ratio ≤0,1 % gemäss International Scale [IS]. Andere sekundäre Endpunkte waren die Rate eines kompletten zytogenetischen Ansprechens (Complete Cytogenic Response, CCyR) nach 24 und 96 Wochen, definiert als keine Philadelphia-positive Metaphasen im Knochenmark bei einem Minimum von 20 untersuchten Metaphasen.
Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der ASCEMBL sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5 Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Ph+ CML-CP-Patienten, die zuvor mit zwei oder mehr Tyrosinkinaseinhibitoren behandelt wurden (ASCEMBL)

In der Studie ASCEMBL wurde bei 12,7 % der mit Scemblix behandelten Patienten und bei 13,2 % der Patienten, die Bosutinib erhielten, bei Baseline eine oder mehrere BCR::ABL1-Mutationen festgestellt. Ein MMR nach 24 Wochen wurde bei 35,3 % bzw. 24,8 % der Patienten beobachtet, die Scemblix erhielten, mit respektive ohne BCR::ABL1-Mutation bei Baseline.
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Scemblix bei der Behandlung von Patienten mit Ph+ CML-CP, bei denen die Behandlung mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor versagt hat oder die diesen nicht vertragen, wurde in einer Kohorte der laufenden multizentrischen, einarmigen, offenen Phase-II-Dosis-Eskalationsstudie ASC2ESCALATE untersucht.
Der primäre Endpunkt der Studie ist die MMR-Rate nach 12 Monaten in der Zweitlinien-Kohorte (2L).
Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse waren 71 Patienten in die 2L-Kohorte aufgenommen worden, mit einer medianen Dauer der Scemblix-Behandlung von 19 Wochen (Bereich: 6,1 bis 29,6 Wochen). Die MMR nach 24 Wochen wurde bei 42,9 % der auswertbaren Patienten (N=28) in der 2L-Kohorte erreicht (95 % CI: 24,5 % bis 62,8 %).
Ph+ CML-CP, die eine T315I-Mutation aufweist
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Scemblix bei der Behandlung von Patienten mit Ph+ CML-CP, die die T315I-Mutation aufweisen, wurden in einer multizentrischen, offenen Phase-I-Studie X2101 am Menschen untersucht.
In dieser Studie erhielten insgesamt 185 Patienten mit Ph+ CML-CP ohne (N = 115) oder mit (N = 70) der T315I-Mutation Scemblix in Dosen von 10 bis 200 mg zweimal täglich oder 80 bis 200 mg einmal täglich. 48 dieser Patienten mit Ph+ CML-CP, die die T315I-Mutation aufwiesen, erhielten Scemblix in einer Dosis von 200 mg zweimal täglich. Die Patienten setzten die Behandlung bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität oder bis zum Therapieversagen fort.
Bei den Patienten mit Ph+ CML-CP mit der T315I-Mutation, die Scemblix in einer Dosierung von zweimal täglich 200 mg erhielten, handelte es sich zu 77,1 % um Männer und zu 22,9 % um Frauen mit einem medianen Alter von 56,5 Jahren (Bereich: 26 bis 86 Jahre). Von den 48 Patienten waren 33,3 % 65 Jahre oder älter und 8,3 % 75 Jahre oder älter. Die Patienten waren weiss (47,9 %), asiatisch (25 %) und schwarze (2,1 %). Von den Patienten hatten 75 % den ECOG-Performance-Status 0 und 25 % den ECOG-Performance-Status 1. Der Anteil der Patienten, die zuvor 1, 2, 3, 4 und 5 oder mehr TKIs erhalten hatten, betrug 16,7 %, 31,3 %, 35,4 %, 14,6 % bzw. 2,1 %. Die mediane Behandlungsdauer betrug 181,7 Wochen (Bereich: 2 bis 312 Wochen).
Ein MMR nach 24 Wochen wurde bei 42,2 % der auswertbaren Patienten (N = 45) erreicht, die mit Scemblix behandelt wurden (95 % CI: 27,7-57,8 %).
Ein MMR nach 96 Wochen wurde bei 48,9 % der auswertbaren Patienten (N = 45) erreicht, die mit Scemblix behandelt wurden.
Ältere Patienten
Von den 556 Patienten, die in den Studien ASC4FIRST, ASCEMBL und X2101 mit Scemblix behan-delt wurden, waren 130 (23,4 %) 65 Jahre alt oder älter und 31 (5,6 %) 75 Jahre alt oder älter. Es wurden insgesamt keine offensichtlichen Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit von Scemblix zwischen Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter und jüngeren Patienten festgestellt.
Pädiatrie
Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren durchgeführt.

Pharmakokinetik

Absorption
Asciminib wird schnell absorbiert, wobei die maximalen Plasmaspiegel (Tmax) im Median 2 bis 3 Stunden nach oraler Anwendung unabhängig von der Dosis erreicht werden. Das geometrische Mittel (geoCV%) der Cmax im Steady-State beträgt 1781 ng/ml (23 %) und 793 ng/ml (49 %) nach Anwendung von Scemblix in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich bzw. 40 mg zweimal täglich. Das geometrische Mittel (geoCV%) der Cmax im Steady-State beträgt 5642 ng/ml (40 %) nach Anwendung von Scemblix in einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich. Das geometrische Mittel (geoCV%) der AUCtau beträgt 5262 ng*h/ml (48 %) nach Anwendung von Scemblix in einer Dosierung von 40 mg zweimal täglich. Modellberechnungen zufolge wird die Absorption von Asciminib auf etwa 100 % geschätzt, während die Bioverfügbarkeit bei etwa 73 % liegt.
Die Bioverfügbarkeit von Asciminib kann durch eine gleichzeitige Anwendung von oralen Arzneimitteln, die Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin als Hilfsstoff enthalten, vermindert werden. Bei gleichzeitiger Anwendung einer Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin enthaltenden Mehrfachdosis Itraconazol als Lösung zum Einnehmen in einer Gesamtmenge von 8 g pro Dosis mit einer 40-mg-Dosis Asciminib wurde die AUCinf von Asciminib bei gesunden Probanden um 40,2 % vermindert.
Einfluss von Nahrungsaufnahme
Eine Nahrungsaufnahme verringert die Bioverfügbarkeit von Asciminib, wobei eine fettreiche Mahlzeit einen grösseren Einfluss auf die Pharmakokinetik von Asciminib hat als eine fettarme Mahlzeit. Die AUC und Cmax von Asciminib sind bei einer fettreichen Mahlzeit um 62,3 % bzw. 68,2 % und bei einer fettarmen Mahlzeit um 30 % bzw. 34,8 % im Vergleich zum nüchternen Zustand vermindert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen von Asciminib im Steady-State beträgt 111 l, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse. Asciminib wird unabhängig von der Dosis mit einem mittleren Blut-Plasma-Verhältnis von 0,58 hauptsächlich im Plasma verteilt. Asciminib ist unabhängig von der Dosis zu 97,3 % an menschliche Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Asciminib wird hauptsächlich über CYP3A4-vermittelte Oxidation sowie UGT2B7- und UGT2B17-vermittelte Glucuronidierung metabolisiert. Asciminib ist der wichtigste zirkulierende Bestandteil im Plasma (92,7 % der angewendeten Dosis).
Elimination
Asciminib wird hauptsächlich mit den Fäzes ausgeschieden, nur ein geringer Teil wird durch die Nieren ausgeschieden. 80 bzw. 11 % der Asciminib-Dosis wurden nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 80 mg [14C]-markiertem Asciminib bei gesunden Probanden in den Fäzes bzw. im Urin wiedergefunden. Die Ausscheidung von unverändertem Asciminib in den Fäzes macht 56,7 % der eingenommenen Dosis aus. Asciminib wird durch Gallensekretion über das Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP) ausgeschieden.
Die orale Gesamtclearance (CL/F) von Asciminib beträgt 6,31 l/Stunde, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse. Die Akkumulationshalbwertszeit von Asciminib liegt bei 5.2 Stunden bei Dosierungen von 40 mg zweimal täglich und 80 mg einmal täglich.
Linearität/Nicht Linearität
Asciminib zeigt einen zur Dosis leicht überproportionalen Anstieg in Bezug auf die Steady-State-Exposition (AUC und Cmax) über den Dosisbereich von 10 bis 200 mg, die einmal oder zweimal täglich angewendet werden.
Das geometrische Mittel des Akkumulationsverhältnisses beträgt unabhängig von der Dosis etwa das Zweifache. Steady-State-Zustände werden bei der zweimal täglichen Dosis von 40 mg innerhalb von drei Tagen erreicht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die systemische Exposition gegenüber Asciminib wird nicht in klinisch relevantem Ausmass durch Geschlecht, Alter (20 bis 88 Jahre), ethnische Zugehörigkeit oder Körpergewicht (42 bis 184 kg) beeinflusst.
Leberfunktionsstörungen
Es wurde eine spezielle Studie zu Leberfunktionsstörungen durchgeführt, die jeweils 8 Teilnehmer mit normaler Leberfunktion, leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A Score 5 bis 6), mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B Score 7 bis 9) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C Score 10 bis 15) einschloss. Die AUCinf von Asciminib ist bei Teilnehmern mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 40 mg von Scemblix um 22 %, 3 % bzw. 66 % erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Es wurde eine spezielle Studie zu Nierenfunktionsstörungen mit 6 Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion (absolute glomeruläre Filtrationsrate [aGFR] ≥90 ml/min) und 8 Teilnehmern mit schweren, nicht dialysepflichtigen Nierenfunktionsstörungen (aGFR 15 bis < 30 ml/min) durchgeführt. Die AUCinf und Cmax von Asciminib sind bei Teilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 40 mg von Scemblix um 56 % bzw. 8 % erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Populationspharmakokinetische Modelle zeigen einen Anstieg der medianen Steady-State-AUC0-24 h von Asciminib um 11,5 % bei Teilnehmern mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion.

Präklinische Daten

Asciminib wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität untersucht.
Sicherheitspharmakologie
Mittelschwere kardiovaskuläre Auswirkungen (erhöhte Herzfrequenz, verminderter systolischer Druck, verminderter mittlerer arterieller Druck und verminderter arterieller Pulsdruck) wurden in kardialen in-vivo-Sicherheitsstudien an Hunden beobachtet. Bei Hunden wurde bis zur höchsten freien Asciminib-Exposition von 6,3 mikromolar keine QTc-Verlängerung festgestellt.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Histopathologische Leberveränderungen (zentrilobuläre Hepatozytenhypertrophie, leichte Gallenganghyperplasie, vermehrte einzelne Hepatozytennekrosen und diffuse hepatozelluläre Hypertrophie) wurden bei Ratten und Affen festgestellt. Diese Veränderungen traten bei AUC-Expositionen auf, die entweder äquivalent (Ratten) oder 8- bis 18-fach (Hunde und Affen) höher waren als die, die bei Patienten mit 40 mg zweimal täglich oder 80 mg einmal täglich erreicht wurden. Die AUC-Expositionen waren niedriger (Ratten), äquivalent (Hunde) oder ungefähr 2-fach höher (Affen) als die Exposition bei Patienten mit der Dosis von 200 mg zweimal täglich. Diese Veränderungen waren vollständig reversibel.
Eine minimale Schleimhauthypertrophie/-hyperplasie (Zunahme der Schleimhautdicke mit häufiger Verlängerung der Zotten) trat im Duodenum von Ratten bei AUC-Expositionen auf, die 30- bzw. 22-mal höher waren als die, die bei Patienten mit 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erreicht wurden. Die AUC-Exposition war 4-fach höher als bei Patienten mit der Dosis von 200 mg zweimal täglich. Diese Veränderung war vollständig reversibel.
Eine minimale oder leichte Hypertrophie der Nebenniere und eine leicht bis mittelgradig reduzierte Vakuolisierung in der Zona fasciculata traten bei AUC-Expositionen auf, die entweder äquivalent (Affen) oder 19- bis 13-fach (Ratten) höher waren als die bei Patienten, die 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erhielten. Die AUC-Expositionen waren niedriger (Affen) bzw. 2-fach höher (Ratten) als die Exposition bei Patienten mit der Dosis von 200 mg zweimal täglich. Diese Veränderungen waren vollständig reversibel.
Kanzerogenität und Mutagenität
Asciminib zeigte weder in vitro noch in vivo ein mutagenes, klastogenes oder aneugenes Potenzial.
In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden bei weiblichen Tieren ab einer Dosis von 30 mg/kg/Tag nicht-neoplastische proliferative Veränderungen in Form einer Hyperplasie der ovariellen Sertolizellen beobachtet. Bei der höchsten getesteten Dosis von 66 mg/kg/Tag wurden bei weiblichen Ratten gutartige Sertolizelltumor in den Eierstöcken festgestellt. Die AUC-Expositionen gegenüber Asciminib bei einer Dosierung von 66 mg/kg/Tag waren bei weiblichen Ratten generell 8-mal bzw. 5-mal höher als bei Patienten, welche eine Dosis von 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erhielten und sind äquivalent zu jenen, die bei Patienten mit einer Dosis von 200 mg zweimal täglich erzielt wurden. Bei männlichen Ratten hingegen wurden keine mit Asciminib in Zusammenhang stehenden neoplastischen oder hyperplastischen Befunde bei irgendeiner Dosierung beobachtet.
Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist derzeit nicht bekannt.
Reproduktionstoxizität
In Studien zur embryofetalen Entwicklung erhielten trächtige Tiere während der Organogenese orale Dosen von Asciminib in Höhe von 25, 150 und 600 mg/kg/Tag bei Ratten und in Höhe von 15, 50 und 300 mg/kg/Tag bei Kaninchen.
In Studien zur embryofetalen Entwicklung wurde bei Ratten eine leichte Zunahme fetaler Fehlbildungen (Anasarka und Herzfehlbildungen) sowie eine Zunahme viszeraler und skelettaler Varianten beobachtet. Bei Kaninchen wurden eine erhöhte Inzidenz von Resorptionen, die auf eine embryofetale Mortalität hindeuten, und eine geringe Inzidenz von Herzmissbildungen, die auf eine Teratogenität hindeuten, beobachtet. Bei Ratten waren bei einem fetalen NOAEL von 25 mg/kg/Tag die AUC-Expositionen gleich oder niedriger als die, die bei Patienten mit einer Dosis von 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erreicht wurden. Bei einem fetalen NOAEL von 25 mg/kg/Tag lagen die AUC-Expositionen unter denen, die bei Patienten mit der Dosis von 200 mg zweimal täglich erreicht wurden. Bei Kaninchen entsprachen die AUC-Expositionen bei einem fetalen NOAEL von 15 mg/kg/Tag denen, die bei Patienten mit einer Dosis von 40 mg zweimal täglich bzw. 80 mg einmal täglich erreicht wurden, oder waren darunter. Bei einem fetalen NOAEL von 15 mg/kg/Tag lagen die AUC-Expositionen unter denen, die bei Patienten mit der Dosis von 200 mg zweimal täglich erreicht wurden.
Fertilität
Bei Dosen von 200 mg/kg/Tag wurde eine leichte Auswirkung auf die männliche Spermienmotilität und die Spermienzahl beobachtet, wahrscheinlich bei AUC-Expositionen, die 19-, 13- bzw. 2-mal höher waren als die, die bei Patienten mit 40 mg zweimal täglich, 80 mg einmal täglich bzw. 200 mg zweimal täglich erreicht wurden.
Phototoxizität
Bei Mäusen zeigte Asciminib ab 200 mg/kg/Tag dosisabhängige phototoxische Auswirkungen. Bei einem NOAEL von 60 mg/kg/Tag war die Exposition basierend auf der Cmax im Plasma 15-, 6- bzw. 2-fach höher als die Exposition bei Patienten, die zweimal täglich 40 mg, einmal täglich 80 mg bzw. zweimal täglich 200 mg erhielten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68441 (Swissmedic)

Packungen

Packung mit 60 Filmtabletten zu je 20 oder 40 mg Asciminib [A]
Packung mit 120 Filmtabletten zu je 100 mg Asciminib [A]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil 6343 Rotkreuz

Stand der Information

Februar 2025