Pharmakokinetik

Absorption
Mavacamten wird nach oraler Gabe rasch resorbiert (tmax von 1 Stunde) und weist eine geschätzte orale Bioverfügbarkeit von etwa 85% innerhalb des klinischen Dosisbereichs auf.
Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit verzögerte die Absorption, was zu einer tmax von 4 h im ernährten Zustand im Vergleich zu 1 h im nüchternen Zustand führte. Die Gabe mit Nahrung führte zu einer Abnahme der Cmax um ungefähr 55% (GMR 0,45 (KI 90%: 0,37; 0,54) und der AUC0-inf um 12% (GMR 0,88 (KI 90%: 0,84; 0,92)), die jedoch als klinisch nicht signifikant angesehen wird. Mavacamten kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Distribution
Spezifische Studien zur Beurteilung der Distribution von Mavacamten wurden am Menschen nicht durchgeführt. Die Daten sind jedoch konsistent mit hohen Distributionsvolumina. Die in vitro Plasmaproteinbindung von Mavacamten beträgt 93,1% und ist im Bereich von 54,67 ng/mL bis 2733 ng/mL unabhängig von der Mavacamten-Konzentration. Das Verhältnis von Blut- zu Plasmakonzentration beträgt 0,79.
Metabolismus
Mavacamten wird extensiv metabolisiert, hauptsächlich durch CYP2C19 (74%), CYP3A4 (18%) und CYP2C9 (7,6%). Verschiedene Metaboliten wurden im menschlichen Plasma nachgewiesen. Die Exposition des Hauptmetaboliten MYK-1078 im menschlichen Plasma betrug weniger als 4% der Exposition von Mavacamten. Andere weniger relevante Metaboliten hatten Expositionen von weniger als 3% der Exposition von Mavacamten. MYK-1078 hat eine ähnliche pharmakologische Aktivität wie Mavacamten. Aufgrund der geringen Mengen im Plasma hätte dieser Mavacamten-Metabolit jedoch nur minimale bis gar keine Auswirkung auf die Gesamtaktivität von Mavacamten.
Elimination
Mavacamten wird aus dem Plasma hauptsächlich durch Verstoffwechselung durch Cytochrom-P450-Enzyme beseitigt. Die Halbwertszeit beträgt bei CYP2C19-NM (NM = normale Metabolisierer) 6-9 Tage. Eine Arzneimittelakkumulierung tritt ein mit einem Akkumulationsverhältnis von ca. 2fach für Cmax und ca. 7fach für AUC. Steady State liegt das Peakto-Trough-Plasmakonzentrationsverhältnis bei täglich einmaliger Gabe bei ca. 1,5. Die interindividuelle pharmakokinetische (PK) Variabilität weist für Cmax und AUC einen Variationskoeffizienten von ca. 30 bis 50% auf.
Nach einer einzelnen Dosis von 25 mg 14C-markiertem Mavacamten wurde 7% bzw. 85% der gesamten Radioaktivität im Stuhl bzw. Urin wiedergewonnen. Das unveränderte Arzneimittel machte ca. 1% bzw. 3% der verabreichten Dosis im Stuhl bzw. Urin aus.
CYP2C19-PM:
Nach einer Einzeldosis von 15 mg Mavacamten stiegen Cmax und AUCinf bei CYP2C19-PM (PM = schwache Metabolisierer) im Vergleich zu NM auf das 1,47-fache bzw. auf das 3,41-fache an. Die mittlere Halbwertszeit verlängert sich bei CYP2C19 PM im Vergleich zu NM (23 Tage vs. 6-9 Tage). Die Inzidenz von CYP2C19 PM reicht von etwa 2% in kaukasischen bis zu 18% in asiatischen Populationen.
Linearität/Nicht Linearität
Die Exposition gegenüber Mavacamten stieg etwa dosisproportional zwischen 2 mg und 48 mg an.
Kinetik spezieller Patientengruppen
In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der PK von Mavacamten bezüglich Alter, Geschlecht, Rasse oder ethnischer Zugehörigkeit gefunden.
Leberfunktionsstörungen
Eine PK-Studie mit einer Einzeldosis wurde bei Patienten mit leichter (Child-Pugh Klasse A) oder moderater (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung sowie bei einer Kontrollgruppe mit normaler Leberfunktion durchgeführt. Die Exposition (AUC) von Mavacamten stieg bei Patienten mit leichter bzw. moderater Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion auf das 3,2-fache bzw. 1,9-fache. Die Leberfunktion wirkte sich nicht auf die Cmax aus, was einer unveränderten Absorptionsrate und/oder einem unveränderten Verteilungsvolumen entspricht. Eine spezielle PK-Studie bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung wurde nicht durchgeführt.
Nierenfunktionsstörungen
Etwa 3% einer Mavacamtendosis werden im Urin als Ausgangswirkstoff ausgeschieden. Eine Populations-PK-Analyse, die eine eGFR bis zu 29,5 ml/min/1,73 m2 hinab umfasste, zeigte keinen klinisch relevanten Einfluss der Nierenfunktion auf die Mavacamten Exposition. Es liegen keine Daten für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) vor.