Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Belzutifan war bei gesunden Personen ähnlich wie bei Patienten mit soliden Tumoren, einschliesslich fortgeschrittenes RCC. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse beträgt der simulierte geometrische Mittelwert im Steady-State (CV%) von Cmax 1,5 μg/ml (46%) und von AUC0-24h 20,8 µg•h/ml (64%) bei Patienten, die mit 120 mg Belzutifan behandelt werden. Der Steady-State wird nach etwa 3 Tagen erreicht.
Absorption
Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 120 mg Belzutifan wurden die Plasma-Spitzenkonzentrationen von Belzutifan 1,5 Stunden nach Verabreichung erreicht (mediane Tmax).
Einfluss von Nahrung
Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit verzögerte die Spitzenkonzentration von Belzutifan um ca. 2 Stunden, ohne dass ein Effekt auf die Exposition (AUC) zu beobachten war. Nach Einnahme einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit wurde ein mässiger Rückgang der Cmax um 24% festgestellt, der jedoch nicht klinisch bedeutsam war. Belzutifan kann daher ohne Berücksichtigung der Mahlzeiten eingenommen werden.
Distribution
Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse beträgt das mittlere Verteilungsvolumen (CV%) 120 l (29%). Die Plasmaproteinbindung von Belzutifan beträgt 45%. Das Blut/Plasma-Konzentrationsverhältnis von Belzutifan beträgt 0,88.
Metabolismus
Belzutifan wird vorwiegend durch die UGT2B17-vermittelte Glucuronidierung und die CYP2C19-vermittelte Oxidation und zu einem geringen Anteil durch CYP3A4 metabolisiert. Sowohl UGT2B17 als auch CYP2C19 weisen genetische Polymorphismen auf (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Elimination
Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse beträgt die mittlere Clearance (CV%) 5,89 l/h (61%) und die mittlere Eliminationshalbwertszeit etwa 14 Stunden.
Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Belzutifan an gesunde Probanden wurden etwa 49,6% der Dosis im Urin und 51,7% im Stuhl (hauptsächlich als inaktive Metaboliten) ausgeschieden. Etwa 6% der Dosis wurden als Ausgangswirkstoff im Urin wiedergefunden.
Linearität/Nichtlinearität
Cmax und AUC steigen proportional über einen Dosisbereich von 20 mg bis 120 mg an.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse von Belzutifan bei gesunden Probanden und Tumorpatienten wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der mittleren Belzutifan-Exposition zwischen Probanden mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin und AST ≤ULN) und solchen mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ULN und AST >ULN oder Gesamtbilirubin >1 bis 1,5x ULN und AST beliebig) beobachtet. In einer pharmakokinetischen Studie erhöhte sich die Belzutifan-Exposition (AUC0-INF) bei Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) um 52% im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Nierenfunktionsstörungen
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse von Belzutifan bei gesunden Probanden und Tumorpatienten wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der mittleren Belzutifan-Exposition zwischen Probanden mit normaler Nierenfunktion und solchen mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (bewertet anhand der eGFR) beobachtet. In einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium sank die Belzutifan-Exposition (AUC0-INF) bei Einnahme von Belzutifan 2 Stunden vor Hämodialyse um 6% bzw. stieg um 14% bei Einnahme von Belzutifan direkt nach Hämodialyse im Vergleich zur Exposition bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Einfluss von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Abstammung und Körpergewicht
Ausgehend von einer populationspharmakokinetischen Analyse haben Alter (19 bis 90 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit (nicht-Lateinamerikaner, Lateinamerikaner) oder Abstammung (Weisse, Schwarze, Asiaten, Ureinwohner Amerikas, Bewohner der pazifischen Inseln) und Körpergewicht (42 bis 166 kg) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Belzutifan. Aufgrund unterschiedlicher Häufigkeiten metabolisierender Enzyme sind Unterschiede in der Exposition bei Personen unterschiedlicher ethnischer Abstammung möglich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Genetische Polymorphismen
Kombinierte UGT2B17- und CYP2C19-Langsam-Metabolisierer
Patienten, die sowohl UGT2B17- als auch CYP2C19-Langsam-Metabolisierer sind, weisen höhere Belzutifan-Expositionen auf, was Inzidenz und Schweregrad unerwünschter Wirkungen von Belzutifan steigern kann und engmaschig überwacht werden sollte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).