Zusammensetzung

Wirkstoffe
Landiololi hydrochloridum
Hilfsstoffe
Mannitolum, Natrii hydroxidum (corresp max 4.6 mg Natrium).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

-Supraventrikuläre Tachykardie und wenn eine schnelle Kontrolle der Kammerfrequenz bei Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern perioperativ, postoperativ oder unter anderen Bedingungen erwünscht ist und eine kurzdauernde Kontrolle der Kammerfrequenz mit einer kurzwirksamen Substanz angebracht ist.
-Nicht-kompensatorische Sinustachykardie, wenn nach dem Urteil des Arztes die hohe Herzfrequenz eine besondere Intervention erfordert.
Landiolol eignet sich nicht zur Behandlung von chronischen Erkrankungen.

Dosierung/Anwendung

Landiolol ist für die intravenöse Verabreichung in einer überwachten Umgebung bestimmt. Nur gut qualifiziertes medizinisches Fachpersonal darf Landiolol verabreichen. Die Dosierung von Landiolol muss individuell eingestellt werden.
Die Infusion wird in der Regel mit einer Infusionsrate von 10 – 40 µg/kg/min begonnen; dabei stellt sich die herzfrequenzsenkende Wirkung innerhalb von 2 – 16 Minuten ein.
Wenn ein rasches (innerhalb von 1 bis 4 Minuten) Eintreten der herzfrequenzsenkenden Wirkung erwünscht ist, kann optional die Gabe einer Einleitungsdosis von 100 µg/kg/min über 1 Minute in Betracht gezogen werden, mit anschliessender kontinuierlicher intravenöser Infusion von 10 – 40 µg/kg/min.
Bei Patienten mit kardialer Dysfunktion sollten niedrigere Anfangsdosen verwendet werden. Anweisungen zur Dosierung werden unter „Spezielle Patientengruppen“ und im integrierten Dosierungsschema gegeben.
Maximale Dosis: Die Erhaltungsdosis kann für einen begrenzten Zeitraum (siehe „Pharmakokinetik“) auf 80 µg/kg/min gesteigert werden, wenn der kardiovaskuläre Status des Patienten eine derartige Dosiserhöhung erfordert und erlaubt und die Tageshöchstdosis nicht überschritten wird.
Die empfohlene Tageshöchstdosis von Landiololhydrochlorid beträgt 57,6 mg/kg/Tag (z. B. Infusion von 40 µg/kg/min über 24 Stunden) .
Umrechnungsformel für die kontinuierliche intravenöse Infusion: µg/kg/min in ml/h(Rapibloc 300 mg/50 ml = 6 mg/ml):
Zieldosis (µg/kg/min) x Körpergewicht (kg)/100 = Infusionsrate (ml/h)
Umrechnungstabelle (Beispiel):

Optionale Bolusgabe bei hämodynamisch stabilen Patienten:
Umrechnungsformel von 100 µg/kg/min in ml/h (Rapibloc 300 mg/50 ml = 6 mg/ml):
Infusionsrate (ml/h) der Einleitungsdosis über 1 Minute = Körpergewicht (kg)
(Beispiel: Infusionsrate der Einleitungsdosis über 1 Minute bei einem 70 kg schweren Patienten = 70 ml/h)
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Wenn Nebenwirkungen auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), muss die Landiolol-Dosis reduziert oder die Infusion abgebrochen werden und die Patienten müssen bei Bedarf entsprechend medizinisch behandelt werden. Bei Hypotonie oder Bradykardie kann die Verabreichung von Landiolol mit einer niedrigeren Dosis wieder begonnen werden, nachdem der Blutdruck oder der Puls wieder einen annehmbaren Wert aufweist. Bei Patienten mit einem niedrigen systolischen Blutdruck muss beim Anpassen der Dosis und während der Erhaltungsinfusion besonders aufgepasst werden.
Übergang zu einem alternativen Arzneimittel: Nach Erreichung einer angemessenen Kontrolle des Pulses und eines stabilen klinischen Status, kann der Übergang zu einem alternativen Arzneimittel erfolgen (wie zum Beispiel orale Antiarrhythmika).
Wenn Landiolol durch alternative Arzneimittel ersetzt wird, muss der Arzt bzw. die Ärztin die Arzneimittelinformation und Dosierung des alternativen Arzneimittels genau berücksichtigen. Bei Wechsel zu einem oralen Betablocker kann die Dosierung von Landiolol wie folgt reduziert werden:
-10 Minuten nach Verabreichen des alternativen Arzneimittels kann die Infusionsgeschwindigkeit von Landiolol um die Hälfte (50%) reduziert werden.
Die Reaktion des Patienten muss überwacht werden und wenn eine ausreichende Kontrolle über mindestens 20 Minuten aufrechterhalten wird, kann die Landiolol-Infusion beendet werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Daten über die Behandlung von Patienten mit Leberfunktionsstörungen sind begrenzt (siehe «Pharmakokinetik). Eine vorsichtige Dosierung beginnend mit einer niedrigeren Dosis wird bei Patienten mit allen Ausprägungen einer Leberfunktionsstörung empfohlen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik).
Kardiale Dysfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion (LVEF < 40%, CI < 2,5 l/min/m2, NYHA-Klasse 3-4) z. B. nach Herzoperationen, bei Ischämie oder in septischen Zuständen, wurden zur Kontrolle der Herzfrequenz niedrigere Dosen verwendet, die beginnend mit 1 µg/kg/min unter engmaschiger Blutdruckkontrolle schrittweise bis auf 10 µg/kg /min erhöht wurden. Bei Bedarf können unter enger hämodynamischer Überwachung weitere Dosiserhöhungen in Betracht gezogen werden, wenn für den kardiovaskulären Zustand des Patienten verträglich.
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Landiolol bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden unter «Pharmakokinetik» beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Art der Anwendung
Rapibloc muss vor der Verabreichung rekonstituiert (Anweisungen siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung») und sofort nach dem Öffnen verwendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Sonstige Hinweise/Haltbarkeit»).
Rapibloc darf, ausser mit den unter «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Landiolol muss intravenös über einen zentralen oder einen peripheren Zugang verabreicht werden und darf nicht durch den gleichen intravenösen Zugang wie andere Arzneimittel verabreicht werden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).
Anders als bei anderen Betablockern trat bei Landiolol bei einer abrupten Beendigung nach 24 h kontinuierlicher Infusion keine Entwöhnungs-Tachykardie auf. Die Patienten müssen dennoch engmaschig überwacht werden, wenn die Verabreichung von Landiolol eingestellt wird.

Kontraindikationen

-Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der unter «Hilfsstoffe» genannten sonstigen Bestandteile
-Schwere Bradykardie (weniger als 50 Schläge pro Minute)
-Sinusknotensyndrom
-Schwere Störungen der atrioventrikulären (AV) - Knotenleitung (ohne Herzschrittmacher): AV-Block 2. oder 3. Grades
-Kardiogener Schock
-Schwere Hypotonie
-Dekompensierte Herzinsuffizienz, wenn nicht als mit der Arrhythmie zusammenhängend erachtet
-Pulmonale Hypertonie
-Unbehandeltes Phäochromozytom
-Akuter Asthmaanfall
-Schwere, nichtkorrigierbare metabolische Azidose

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Rapibloc muss vor der Anwendung rekonstituiert und sofort nach dem Öffnen verwendet werden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).
Landiolol darf bei Diabetes oder bei Hypoglykämie nur mit Vorsicht angewendet werden. Eine Hypoglykämie ist bei weniger kardioselektiven Betablockern stärker ausgeprägt. Betablocker können die prodromalen Symptome einer Hypoglykämie, wie z. B. Tachykardie, überdecken. Benommenheit und Schweissausbrüche werden jedoch nicht beeinflusst.
Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung ist Hypotonie, die durch Flüssigkeitszufuhr und/oder Dosisreduktion oder Behandlungsabbruch schnell reversibel ist.
Es wird empfohlen, bei allen mit Landiolol behandelten Patienten, den Blutdruck und das EKG kontinuierlich zu überwachen.
Betablocker müssen bei Patienten mit Präexitationssyndrom in Kombination mit Vorhofflimmern vermieden werden. Bei diesen Patienten kann eine Betablockade des atrioventrikulären Knotens die Leitung über die akzessorische Bahn verstärken und Kammerflimmern herbeiführen.
Wegen der negativen Auswirkungen auf die atrioventrikuläre Überleitungszeit dürfen Betablocker bei Patienten mit kardialem Block ersten Grades nur mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe auch «Kontraindikationen»).
Die gleichzeitige Verabreichung von Landiolol mit Verapamil oder Diltiazem wird bei Patienten mit atrioventrikulären Leitungsabnormalitäten nicht empfohlen (siehe auch «Interaktionen»)
Betablocker können bei Patienten mit Prinzmetal-Angina (vasospastische Angina Pektoris) die Anzahl und Dauer von Angina pectoris Anfällen aufgrund einer ungehinderten alpha-Rezeptoren-vermittelten Vasokonstriktion der Koronararterien erhöhen. Nicht-selektive Betablocker dürfen bei diesen Patienten überhaupt nicht und Beta-1-selektive Blocker nur mit äusserster Vorsicht angewendet werden.
Landiolol darf bei Patienten mit supraventrikulären Arrhythmien nur mit Vorsicht zur Kontrolle der ventrikulären Funktion angewendet werden, wenn eine (vorbestehende) Herzinsuffizienz vorliegt oder wenn der Patient hämodynamisch instabil ist oder wenn er andere Arzneimittel einnimmt, die einen oder alle der folgenden Parameter senken: peripherer Widerstand, Myokardfüllung, myokardiale Kontraktilität oder elektrische Impulsübertragung im Myokard. Die Vorteile einer potenziellen Frequenzkontrolle sollten gegen das Risiko einer weiteren Verschlechterung der myokardialen Kontraktilität abgewogen werden. Bei ersten Anzeichen oder Symptomen einer weiteren Verschlimmerung sollte die Dosis nicht erhöht werden, und im Bedarfsfall sollte die Therapie mit Landiolol abgebrochen werden und die Patienten müssen entsprechende medizinische Betreuung erhalten.
Der Hauptmetabolit von Landiolol (M1) wird durch die Nieren ausgeschieden, was bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung zu einer Akkumulierung führen könnte. Auch wenn dieser Metabolit sogar bei Dosen, die 200-Mal höher sind als die der Ausgangssubstanz, keine Betablocker-Aktivität aufweist, sollte Landiolol bei Patienten mit unzureichender Nierenfunktion mit Vorsicht verwendet werden.
Landiolol muss bei Patienten mit Phäochromozytom mit Vorsicht und nur nach Vorbehandlung mit Alpha-Rezeptor-Blockern verwendet werden (siehe auch «Interaktionen»).
Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen sollten im Allgemeinen keine Betablocker erhalten. Wegen seiner hohen relativen Beta-1-Selektivität und Titrierbarkeit kann Landiolol bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Landiolol muss zum Erreichen der tiefsten wirksamen Dosis sorgfältig titriert werden. Bei Auftreten eines Bronchospasmus soll die Infusion sofort abgebrochen und ggf. einen Beta-2-Agonisten verabreicht werden. Wenn der Patient bereits ein Beta-2-Sympathomimetikum anwendet, muss dessen Dosierung ggf. neu eingestellt werden.
Bei Patienten mit peripheren Durchblutungsstörungen (Raynaud-Krankheit oder -Syndrom, Claudicatio intermittens) dürfen Betablocker nur mit äusserster Vorsicht eingesetzt werden, da eine Verschlechterung auftreten kann.
Betablocker können sowohl die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen als auch den Schweregrad anaphylaktischer Reaktionen erhöhen. Patienten, die Betablocker anwenden, reagieren möglicherweise nicht auf die üblichen Epinephrin-Dosen, die zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen eingesetzt werden (siehe auch «Interaktionen»).
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Calciumantagonisten wie z. B. Dihydropyridin Derivate (z. B. Nifedipin) können das Risiko einer Hypotonie erhöhen. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine gleichzeitige Behandlung mit Betablockern zu Herzversagen führen. Es wird empfohlen, Landiolol vorsichtig zu titrieren und die Hämodynamik sorgfältig zu überwachen.
Die Gabe von Landiolol muss mit Vorsicht eingestellt werden, wenn es gleichzeitig mit Verapamil, Diltiazem, Antiarrhythmika der Klasse I oder Amiodaron verwendet wird, da es bei der gleichzeitigen Verabreichung zu einer übermässigen Suppression der Herzfunktion und/oder atrioventrikulären Leitungsstörungen kommen kann.
Landiolol soll nicht gleichzeitig mit Verapamil oder Diltiazem bei Patienten mit atrioventrikulären Leitungsabnormalitäten verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die gleichzeitige Gabe von Landiolol und Insulin oder oralen Antidiabetika kann die blutzuckersenkende Wirkung beeinflussen. Es sollte auf die Blutzuckerwerte geachtet werden, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden, da eine beta-adrenerge Blockade Anzeichen einer Hypoglykämie wie zum Beispiel eine Tachykardie verschleiern kann.
Während einer Anästhesie verwendete Arzneimittel
Eine fortgesetzte Anwendung des Betablockers während der Induktion einer Narkose, der Intubation und Beendigung einer Narkose verringert das Risiko einer Arrhythmie.
Wenn der intravaskuläre Volumenstatus des Patienten unsicher ist oder wenn antihypertensive Arzneimittel gleichzeitig mit Landiolol verabreicht werden, kann eine Reflextachykardie vermindert sein und das Risiko einer Hypotonie steigen.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Inhalationsanästhetika kann durch Landiolol verstärkt werden. Die Dosierung der Medikation sollte entsprechend angepasst werden, um die gewünschte Hämodynamik aufrechtzuerhalten.
Die Verabreichung von Landiolol muss mit Vorsicht titriert werden, wenn es zusammen mit Anästhetika mit herzfrequenzsenkender Wirkung, Esterasesubstraten (z. B. Suxamethoniumchlorid) oder Cholinesterasehemmern (z.B. Neostigmin) verwendet wird, da es durch die gleichzeitige Verabreichung zu einer Verstärkung der herzfrequenzsenkenden Wirkung oder einer Verlängerung der Wirkungsdauer von Landiolol kommen kann.
Bei einer in vitro Studie an menschlichem Plasma wurde herausgefunden, dass es durch die gleichzeitige Verabreichung von Suxamethonium zu einer Erhöhung der maximalen Blutkonzentration von Landiololhydrochlorid um circa 20% kommen könnte. Die antagonistische Hemmung kann auch zu einer Verlängerung der Dauer einer durch Suxamethoniumchlorid induzierten neuromuskulären Blockade führen.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Die Kombination von Landiolol mit Ganglienblockern kann die blutdrucksenkende Wirkung verstärken.
NSAIDs können die blutdrucksenkenden Wirkungen von Betablockern verringern.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Floctafenin oder Amisulprid und Betablockern ist besondere Vorsicht erforderlich.
Die gleichzeitige Gabe von Landiolol mit trizyklischen Antidepressiva, Barbituraten, Phenothiazinen sowie Antihypertensiva kann die blutdrucksenkende Wirkung verstärken. Die Verabreichung von Landiolol muss vorsichtig eingestellt werden, um eine unerwartete Hypotonie zu verhindern.
Den Auswirkungen von Landiolol kann entgegengewirkt werden, wenn es gleichzeitig mit Sympathomimetika mit beta-adrenerger Agonistenaktivität verabreicht wird. Die Dosis jedes Wirkstoffs muss möglicherweise je nach Reaktion des Patienten angepasst werden oder die Verwendung alternativer Therapeutika muss in Betracht gezogen werden.
Wirkstoffe, die zu einer Katecholamindepletion führen, oder Antisympathotonika (z.B. Reserpin, Clonidin, Dexmedetomidin) haben möglicherweise eine additive Wirkung, wenn sie gleichzeitig mit Landiolol verabreicht werden. Patienten, die gleichzeitig mit diesen Wirkstoffen behandelt werden, sollten engmaschig auf Anzeichen von Hypotonie oder ausgeprägter Bradykardie überwacht werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Clonidin und Betablockern ist das Risiko einer Rebound-Hypertonie erhöht. Nach der Verabreichung von Landiolol wurde zwar über 24 Stunden kein Rebound-Hypertonie-Effekt beobachtet, doch kann ein derartiger Effekt nicht ausgeschlossen werden, wenn Landiolol in Kombination mit Clonidin verwendet wird.
Durch andere Arzneimittel verursachte anaphylaktische Reaktionen können bei Patienten, die Betablocker nehmen, stärker ausgeprägt sein. Es kann sein, dass diese Patienten gegen die Behandlung mit Epinephrin in der normalen Dosis resistent sind, aber eine intravenöse Injektion von Glucagon wirkungsvoll ist (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wenn Heparin während einer Landiolol-Infusion bei Patienten, die sich einer Herzkranzgefässoperation unterzogen, intravenös verabreicht wurde, kam es zu einem Absinken des Landiolol-Plasmaspiegels um 50% in Verbindung mit einer durch Heparininduzierten Senkung des Blutdrucks und einer Verlängerung der Landiolol-Zirkulationszeit. Die Herzfrequenz änderte sich in dieser Situation nicht.
Das Wechselwirkungspotential des Landiolol-Metaboliten M1 mit gleichzeitig verwendeten Arzneimitteln ist nicht bekannt. Die pharmakodynamischen Auswirkungen der Metaboliten werden als nicht klinisch relevant eingestuft (siehe «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Es ist nicht bekannt, ob das Ausmass der pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Arzneimittelwechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen ähnlich ist wie bei Erwachsenen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen nur beschränkt Daten zur Anwendung von Rapibloc zur Anwendung bei Schwangeren vor. In einer placebo-kontrollierten klinischen Studie, wurde 32 Patientinnen mit geplantem Kaiserschnitt zum Zeitpunkt der Einleitung der Anästhesie 200 µg Landiolol verabreicht, was die durch die endotracheale Intubation verursachte hämodynamische Reaktion verminderte. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität im therapeutischen Anwendungsbereich (siehe «Präklinische Daten»). Als Vorsichtsmassnahme sollte die Verwendung von Landiolol in der Schwangerschaft besser vermieden werden.
Falls eine Behandlung mit Landiolol als notwendig erachtet wird, sollte der uteroplazentare Blutfluss und das fetale Wachstum überwacht werden. Das Neugeborene muss engmaschig überwacht werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Landiolol oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten in tierexperimentellen Studien zeigen, dass Landiolol in die Milch übergeht (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob mit dem Stillen aufgehört werden oder die Landiololtherapie abgebrochen/unterlassen werden soll, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden müssen.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Wirkung von Rapibloc auf die menschliche Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Veränderung der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) in klinische Studien (1.101 Patienten) und Postmarketing-Behandlungsergebnisstudien/Anwendungsbefragungen (1.257 Patienten) für Landiolol waren Hypotonie und Bradykardie (≥1 bis <10%).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
„sehr häufig“ (≥1/10)
„häufig“ (≥1/100, <1/10),
„gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100)
„selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000)
„sehr selten“ (<1/10‘000)
„nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Pneumonie.
Selten: Mediastinitis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Thrombozytopenie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hyponatriämie.
Selten: Hyperglykämie.
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Zerebrale Ischämie, Kopfschmerzen.
Selten: Hirninfarkt.
Herzerkrankungen
Häufig: Bradykardie.
Gelegentlich: Herzstillstand, Tachykardie, Vorhofflimmern, Herzinfarkt.
Selten: Ventrikuläre Tachykardie, Lowcardiac-output-Syndrom, Atrioventrikularblock, Rechtsschenkelblock, Herzversagen, supraventrikuläre Extrasystole, ventrikuläre Extrasystole, Sinusarrest.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypotonie.
Gelegentlich: Hypertonie.
Selten: Schock, Hitzewallungen, embolischer Schlaganfall.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Asthma.
Selten: Atemnot, Atemwegserkrankung, Bronchospasmus, Dyspnoe, Hypoxie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Erbrechen, Übelkeit.
Selten: Abdominalbeschwerden, Absonderung im Mund, Mundgeruch.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Lebererkrankungen.
Selten: Hyperbilirubinämie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: kalter Schweiss.
Selten: Erythem.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Nierenversagen.
Selten: Oligurie, akute Nierenschädigung.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Pyrexie.
Selten: Schüttelfrost, Beklemmungen in der Brust, Schmerzen an der Verabreichungsstelle.
Nicht bekannt: Schmerzen an der Anwendungsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle, Druckgefühl.
Untersuchungen
Häufig: Niedrigerer Blutdruck.
Gelegentlich: ST-Strecken-Senkung im EKG, Alanin-Aminotransferase (ALT /GPT) erhöht, Aspertataminotransferase (AST/GOT) erhöht, Gammaglutamintransferase erhöht, Blutbilirubin erhöht, Leukozytenzahl erniedrigt, Erythrozytenzahl erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt, Hämatokrit erniedrigt, Thrombozytenzahl erniedrigt, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht, Harnstoffwert im Blut abnormal, Kreatinin im Blut erhöht, Kreatininphosphokinase im Blut erhöht, Gesamtprotein erniedrig, Albumin im Blut erniedrigt, Natrium im Blut erniedrigt, Kalium im Blut erniedrigt, Cholesterin im Blut abnormal Triglyceride im Blut abnormal, Eiweiss im Urin vorhanden, Chlorid im Blut erhöht, alkaline Phosphatase im Blut abnormal.
Selten: Elektrokardiogramm T-Welleninversion, Elektrokardiogramm: verlängerte Dauer des Kammerkomplexes, Herz-Zeit-Volumen erniedrigt, Pulmonalarteriendruck erhöht, PO2 vermindert, Chlorid im Blut erniedrigt, Glukose im Urin vohanden, Erythrozytenzahl erhöht, Harnstoffwert im Urin erhöht, Leukozytenzahl erhöht, Kreatinin im Blut erniedrigt, Thrombozytenzahl erhöht.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Hypotonie und Bradykardie (siehe auch «Dosierung/Anwendung») waren bei mit Landiolol behandelten Patienten die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen. Hypotonie wurde in kontrollierten klinischen Studien bei 5,6% von 1292 mit Landiolol behandelten Patienten(im Vergleich zu 1,1% der mit Placebo Behandelten, 12,9% der mit einem wirksamen Vergleichspräparat Behandelten und 0% ohne Behandlung) und in unkontrollierten Studien bei 7,8% von 809 Patienten beobachtet. Bradykardie wurde in kontrollierten klinischen Studien bei 2,3% von 1292 mit Landiolol behandelten Patienten (im Vergleich zu 0,1% der mit Placebo behandelten, 4,8% der mit einem Vergleichspräparat Behandelten und 3,9% ohne Behandlung) sowie in unkontrollierten Studien bei 0,3% von 809 Patienten beobachtet. Bei Postmarketing-Behandlungsergebnisstudien/Anwendungsbefragungen mit Landiolol betrugt die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse bei Hypotonie und Bradykardie 0,8% bzw. 0,7% (von 1.257 Patienten). Alle Hypotonie- und Bradykardie-Fälle im Zusammenhang mit der Landiolol-Behandlung bei den beschriebenen Studien verschwanden oder verbesserten sich ohne jegliche Massnahme oder innerhalb von Minuten nach dem Beenden der Behandlung mit Landiolol und/oder zusätzlicher Behandlung.
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen gestützt auf klinische Studien/Postmarketing-Anwendungsuntersuchungen:
Schock aufgrund zu starker Hypotonie wurde bei einem Patienten mit starken Blutungen in einer klinischen Studie perioperativ beobachtet (das Problem verschwand 10 Minuten nach Abbruch der Behandlung mit Landiolol, Prostaglandin und Isofluran). Herzstillstand, kompletter AV-Block, Sinusarrest und schwere Bradykardie, welche in klinischen Studien und Post-Marketing Überwachung für die Landiolol Behandlung berichtetet wurden, traten hauptsächlich bei älteren Patienten oder Patienten mit Hypertonie oder Herzerkrankungen als Komplikationen auf.
Massnahmen, die beim Auftreten dieser speziellen unerwünschten Wirkungen zu ergreifen sind, sind unter «Dosierung/Anwendung» beschrieben.
Es gibt nur begrenzt sicherheitsbezogene Daten zur Verwendung von Landiolol bei älteren Personen. Unsicherheiten bezüglich des Sicherheitsprofils von Landiolol sind zu berücksichtigen, da unerwünschte Wirkungen auch die Folge einer gleichzeitigen Verabreichung anderer Arzneimittel oder der Anästhesie sein könnten.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Bei einer Überdosierung können folgende Symptome auftreten: Schwere Hypotonie, schwere Bradykardie, AV Block, Herzinsuffizienz, kardiogener Schock, Herzstillstand, Bronchospasmus, respiratorische Insuffizienz, Bewusstseinsverlust bis hin zum Koma, Krämpfe, Übelkeit, Erbrechen, Hypoglykämie und Hyperkaliämie.
Im Falle einer Überdosierung sollte die Verabreichung von Landiolol sofort abgebrochen werden.
Behandlung
Wie lange es dauert, bis die Symptome einer Überdosierung abklingen, hängt von der verabreichten Landiolol Menge ab. Auch wenn die die Herzfrequenz senkende Wirkung von Landiolol nach dem Ende der Verabreichung rasch abnimmt, kann es länger als die bei Absetzung mit therapeutischen Dosen beobachteten 30 Minuten dauern.
Künstliche Beatmung kann notwendig sein. Auf der Grundlage der beobachteten klinischen Effekte sollten die folgenden allgemeinen Massnahmen in Betracht gezogen werden:
-Bradykardie: Atropin oder ein anderes Anticholinergikum i.v. verabreichen und dann ein Beta-1-Stimulans (Dobutamin, etc.). Wenn die Bradykardie nicht ausreichend behandelt werden kann, ist möglicherweise ein Herzschrittmacher erforderlich.
-Bronchospasmus: Inhalative Beta-2-Sympathomimetika verabreichen. Falls dies nicht ausreicht, können intravenöse Beta-2-Sympathomimetika oder Aminophyllin in Erwägung gezogen werden.
-Symptomatische Hypotonie: Flüssigkeit und/oder blutdrucksteigernde Arzneimittel intravenös verabreichen.
-Herz-Kreislauf-Depression oder kardiogener Schock: Diuretika (im Falle eines Lungenödems) oder Sympathomimetika können verabreicht werden. Die Dosis der Sympathomimetika (in Abhängigkeit von der Symptomatik: Dobutamin, Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin etc.) richtet sich nach dem Therapieeffekt. Sollte eine weitere Behandlung notwendig sein, können folgende Arzneimittel intravenös verabreicht werden: Atropin, positiv inotrop wirkende Arzneimittel, Kalziumionen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C07AB14
Wirkungsmechanismus
Landiolol ist ein hoch selektiver Beta-1-Adrenorezeptor-Antagonist (die Selektivität für die Beta-1-Rezeptorblockade ist 255-mal höher als für die Beta-2-Rezeptorblockade), der die positiv chronotropen Wirkungen der Katecholamine Adrenalin und Noradrenalin auf das Herz hemmt, wo die Beta-1-Rezeptoren überwiegend lokalisiert sind. Man geht davon aus, dass Landiolol wie andere Betablocker die Sympathikuswirkung reduziert, was zu einer Verringerung der Herzfrequenz, einer Verringerung der spontanen Stimulation durch ektopische Schrittmacher, einer Verlangsamung der Überleitung und einer Verlängerung der Refraktärphase des AV-Knotens führt. Landiolol zeigt in vitro keine membranstabilisierende oder intrinsisch sympathomimetische Aktivität. In präklinischen und klinischen Studien wurde eine Tachykardie mit Landiolol mit ultraschneller Wirkung, mit einem schnellen Eintreten und Abklingen der Wirkung, beherrscht und es zeigte sich ausserdem eine antiischämische und kardioprotektive Wirkung.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Auf Grundlage der im Rahmen klinischer Studien veröffentlichter Daten wurden 1192 Patienten mit perioperativer oder paroxysmaler supraventrikulärer Tachyarrhythmie (SVT) mit Landiolol behandelt. Der Wirksamkeitsendpunkt wurde als Verringerung der Herzfrequenz und/oder Rückkehr zum Sinusrhythmus bei der Behandlung einer Sinustachykardie oder SVT bestimmt. Die Kontrolle der Herzfrequenz war der wichtigste Wirksamkeitsparameter bei diesen Studien. Bei mit Landiolol behandelten Patienten wurde eine signifikante Verringerung der Herzfrequenz beobachtet. Von den klinischen Studien stehen Sicherheitsdaten von 2101 Patienten, einschliesslich Patienten, welche zur Prävention eines postoperativen Vorhofflimmerns und zur Behandlung oder Prävention von unerwünschten hämodynamischen oder/und anderen Reaktionen auf bestimmte Stimuli im Zusammenhang mit invasiven Eingriffen behandelt wurden, zur Verfügung (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In kontrollierten Studien wurden unerwünschte Wirkungen bei 17% der mit Landiolol behandelten Patienten beobachtet (im Vergleich zu 14,3% der mit Placebo Behandelten, 38,8% der mit einem wirksamen Vergleichspräparat Behandelten und 13% ohne Behandlung). In unkontrollierten Studien betrug die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei mit Landiolol behandelten Patienten 15%. In einer Postmarketing-Behandlungsergebnis-/Anwenderbefragung wurden 1.257 Patienten mit peri-/postoperativer SVT (einschliesslich Vorhofflattern) mit Landiolol behandelt. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen betrug 8,0%.
Pädiatrie
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rapibloc eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung oder Prävention von supraventrikulären Arrhythmien gewährt. Siehe «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.
Daten über die Behandlung einer supraventrikulären Tachyarrhythmie bei Kindern sind nur begrenzt vorhanden und sie beruhen auf der veröffentlichten Literatur. Eine kontinuierliche Infusion von 4 µg/kg KG/min. Landiolol senkte bei einem 3 Monate alten Kind mit postoperativer junktionaler ektoper Tachykardie (JET) die Herzfrequenz und sorgte für die Rückkehr zum normalen Sinusrhythmus.
Vier Patienten im Alter zwischen 14 Tagen und 2 Jahren, die eine perioperative JET entwickelten, wurden mit Landiolol behandelt. Bei allen Patienten wurde bei einer Landiolol-Verabreichung in Dosen von 1,0 bis 10,0 µg/kg KG/min. eine erfolgreiche Kontrolle der Herzfrequenz erzielt. Es traten keine Nebenwirkungen wie Bradykardie, Hypotonie oder Hypoglykämie auf.
Bei einer retrospektiven Analyse wurden 12 Patienten im Alter zwischen 4 Tagen und 5 Jahren mit diagnostizierter postoperativer Tachyarrhythmie mit Landiolol behandelt (die mittlere Erhaltungsdosis betrug 6,8 ± 0,9 µg/kg KG/min.), um die Herzfrequenz zu senken oder die Rückkehr zum Sinusrhythmus zu bewirken. Tachyarrhythmien wurden in 70,0% der Fälle zum Sinusrhythmus zurückgeführt und die durchschnittliche Zeit zum Erreichen einer Senkung der Herzfrequenz betrug 2,3 ± 0,5 Stunden. Eine Bradykardie wurde bei einem mit einer Dosis von 10 µg/kg KG/min. mit Landiolol behandelten Patienten beobachtet.

Pharmakokinetik

Bei Verabreichung via kontinuierlicher intravenöser Infusion erreicht die Landiolol-Konzentration im Blut etwa 15 Minuten nach Beginn der Verabreichung Steady-State Werte. Ein Gleichgewicht kann auch schneller erreicht werden (bis zu 2-5 Minuten) mit einem Schema, das eine höhere Anfangsdosis beinhaltet, die für 1 Minute verabreicht wird, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion mit geringerer Dosis.
Absorption
Bei gesunden Probanden lag die mittlere Höchstkonzentration von Landiolol im Plasma bei 0,294 µg/kg/ml nach einer einzelnen Bolus-Verabreichung von 100 µg/kg KG Landiolol. Die entsprechenden Plasmaspiegel im Steady-State nach 2 Stunden-Infusionen von 10, 20 und 40 µg/kg KG/min betrugen 0,2, 0,4 bzw. 0,8 µg/kg/ml.
In einer Studie an Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern erhielt eine Gruppe bis zu 190 Minuten lang Dosen von 40 µg/kg KG/min ohne Dosissteigerung; danach lagen die höchsten Plasmaspiegel im Bereich von 0,52 bis 1,77 µg/kg/ml. In der Studiengruppe, die 14 bis 174 Minuten lang steigende Dosen bis 80 Mikrogramm/kg/min erhielt, lagen die höchsten beobachteten Plasmaspiegel im Bereich von 1,51 bis 3,33 µg/kg/ml.
Aufgrund der molekularen Eigenschaften von Landiolol (geringes Molekulargewicht von circa 0,5 kDa und geringe Proteinbindungskapazität) ist keine signifikante Reabsorption durch aktiven Transport durch die Nieren-Aufnahmetransporter OAT1, OAT3 oder OCT2 zu erwarten.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Landiolol betrug 0,3 l/kg – 0,4 l/kg nach einer einzelnen Bolusverabreichung von 100 – 300 µg/kg KG oder während einer Landiolol-Infusion von 20 – 80 µg/kg KG/min im Steady-State.
Die Proteinbindung von Landiolol ist gering (<10%) und von der Dosis abhängig.
Metabolismus
Landiolol wird per Hydrolyse des Esterrests von Landiolol verstoffwechselt. In vitro und in vivo Daten deuten darauf hin, dass Landiolol hauptsächlich im Plasma durch Pseudocholinesterasen und Carboxylesterasen metabolisiert wird. Bei der Hydrolyse wird ein Ketal (die alkoholische Komponente) frei, das weiter in Glycerol und Aceton und die Carbonsäurekomponente (Metabolit M1) aufgespalten wird, die danach eine Beta-Oxidation durchläuft und Metabolit M2 (eine substituierte Benzoesäure) bildet. Die Beta-1-Adrenorezeptor-blockierende Aktivität der Landiolol-Metaboliten M1 und M2 beträgt 1/200 oder weniger der Ausgangsverbindung, was unter Berücksichtigung der maximal empfohlenen Landiolol-Dosis auf einen vernachlässigbaren Effekt auf die Pharmakodynamik hinweist.
Weder Landiolol noch die Metaboliten M1 und M2 zeigten in vitro einen hemmenden Effekt auf die Stoffwechselaktivität verschiedener Zytochrom-P450 molekularer Spezies (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4). Der Zytochrom-P450 Gehalt war bei Ratten nach wiederholter intravenöser Verabreichung von Landiolol nicht beeinflusst. Es gibt keine Daten zu einer möglichen Wirkung von Landiolol oder seiner Metaboliten auf die CYP P450 Induktion oder zeitabhängige Hemmung.
Elimination
Beim Menschen ist der Haupteliminationsweg von Landiolol über den Urin. Nach einer intravenösen Verabreichung werden innerhalb von 4 Stunden circa 75% der verabreichten Dosis (54,4% als Metabolit M1 und 11,5% als Metabolit M2) ausgeschieden. Der Hauptexkretions-/Ausscheidungsweg von Landiolol ist über den Urin, mit einer Urinausscheidungsgeschwindigkeit für Landiolol und seine Hauptmetaboliten M1 und M2 von >99% innerhalb von 24 Stunden.
Die Gesamtkörper-Clearance von Landiolol betrug 66,1 ml/kg/min nach einer einzelnen Landiolol Bolusverabreichung von 100 µg/kg, und 57 ml/kg/min im Steady-State nach einer 20 Stunden kontinuierlichen Landiolol Infusion von 40 Mikrogramm/kg/min.
Die Eliminationshalbwertszeit von Landiolol betrug 3,20 Minuten nach einer einzelnen Landiolol Bolusverabreichung von 100 Mikrogramm/kg und 4,52 Minuten nach einer 20 Stunden kontinuierlichen Landiolol Infusion von 40 Mikrogramm/kg/min.
Linearität/Nicht Linearität
Landiolol zeigte über die Bandbreite der empfohlenen Dosen ein lineares pharmakokinetisches - pharmakodynamisches (Konzentration - Effekt) Verhältnis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Auswirkungen der Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Landiolol wurden bei sechs Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (5 Patienten Child-Pugh-Klasse A, ein Patient Child-Pugh-Klasse B, mittlere Plasmacholinesterasewerte -62%) und sechs gesunden Probanden untersucht. Patienten mit einer Leberfunktionsstörung zeigten eine Verringerung vom Verteilungsvolumen von Landiolol und eine Erhöhung der Landiolol-Plasmawerte um 40%. Die Halbwertszeit und die Elimination des Arzneimittels unterscheiden sich nicht von denen gesunder Erwachsener.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht.
Kaukasische und asiatische Bevölkerung
Es wurden keine wesentlichen Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Landiolol zwischen der kaukasischen und japanischen Bevölkerung beobachtet.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besondere Gefährdung für den Menschen erkennen. Adverse Effekte wurden in präklinischen Studien nur bei Expositionen beobachtet, die als ausreichend über der maximalen Exposition des Menschen liegend angesehen wurden, was auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hinweist. In einer 4-wöchigen Studie mit einer kontinuierlichen Infusion (24 Stunden) an Hunden zeigte sich eine gute Verträglichkeit bis zur höchsten geprüften Dosis (1 mg/kg/min; entspr. 1440 mg/kg/Tag).
Kanzerogenität
Studien zur Kanzerogenität von Landiolol wurden nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
In den Fertilitätsstudien bei männlichen und weiblichen Ratten wurden Paarung und Fertilität durch die Behandlung mit i.v. Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag nicht beeinflusst.
Landiolol zeigte bei klinisch relevanten Infusionsraten und Exposition keine Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität. Das niedrigste identifizierte No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) lag bei 25 mg/kg/Tag in einer embryofötalen Studie mit Ratten. Dies entspricht dem 100-fachen der maximalen klinischen Infusionsrate.
In einer pre- und postnatalen Entwicklungsstudie mit Ratten wurden bei der Hochdosis-F1 Generation bei mütterlich toxischen Dosen eine verringerte Zunahme des Körpergewichts und eine verringerte Überlebensrate vier Tage nach der Geburt beobachtet. Dieser Effekt wurde bei dem 400-fachen der maximalen klinischen Infusionsrate sowie nach längerer Verabreichung beobachtet und ist daher von vernachlässigbarer Relevanz. Keine adversen Effekte wurden bis zu einer Dosis von 50 mg/kg/Tag beobachtet. Dies entspricht dem 200-fachen der maximalen klinischen Infusionsrate.
Laktation
Nach einer Bolusinjektion von 1 mg/kg Landiolol i.v. an stillende Ratten wurde eine Ausscheidung von Landiolol in die Milch beobachtet, wobei die mütterlichen Plasmakonzentrationen überstiegen wurden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde für einen Zeitraum von 24 Stunden bei 25°C gezeigt. Aus mikrobiologischer Sicht ist die verdünnte Lösung sofort zu verwenden, es sei denn, die Rekonstitution ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, so liegen die Dauer der Lagerung und die Bedingungen in der Verantwortung des Anwenders. Nicht einfrieren.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25°C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Rapibloc darf nur nach Rekonstitution verabreicht werden.
Gebrauchsanweisung
Rekonstitution von 1 Durchstechflasche mit 50 ml einer der folgenden Lösungen:
-NaCl 9 mg/ml (0,9%) Lösung
-Glucose 50 mg/ml (5%) Lösung
-Ringerlösung
-Laktathaltige Ringerlösung
Das weisse bis nahezu weisse Pulver löst sich nach der Rekonstitution vollständig auf. Vorsichtig mischen, bis eine klare Lösung entsteht. Rekonstituierte Lösungen müssen visuell auf sichtbare Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Nur klare und farblose Lösungen dürfen verwendet werden.

Zulassungsnummer

68611 (Swissmedic)

Packungen

Die 50 ml Durchstechflasche besteht aus farblosem Glas (Typ I) mit einem Brombutyl- oder Chlorobutylgummistopfen und ist mit einer Aluminiumkapsel versiegelt.
Packungsgrösse: 1 Durchstechflasche mit 300 mg (der Farbcode der Flip-off Versiegelung ist gelb) Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung. (B)

Zulassungsinhaberin

OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht

Stand der Information

Juni 2022