Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FX20
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
CTLA-4 wird hauptsächlich auf der Oberfläche von T-Lymphozyten exprimiert. Die Interaktion von CTLA-4 mit seinen Liganden CD80 und CD86 begrenzt die Aktivierung von Effektor-T-Zellen durch eine Reihe von potenziellen Mechanismen, vor allem aber durch Begrenzung der co-stimulatorischen Signalübertragung über CD28.
Tremelimumab ist ein selektiver, vollständig humaner IgG2-Antikörper, der die CTLA-4-Interaktion mit CD80 und CD86 blockiert. Dies verstärkt die Aktivierung und Proliferation von T-Zellen und führt zu erhöhter T-Zell-Diversität und verbesserter antitumoraler Aktivität des Immunsystems.
Die Kombination von Durvalumab, einem PD-L1-Inhibitor, und Tremelimumab verstärkt die antitumorale T-Zell-Aktivierung und -Funktion auf mehreren Stufen der Immunantwort und steigert so die antitumorale Immunität.
Die Wirkung von IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf die Mengen an proliferativen zytotoxischen CD8+-T-Zellen wurde in Studie 22 bei Patienten mit uHCC mithilfe eines CD8+Ki67+-Tests beurteilt. An Tag 15 wurde eine deutliche Zunahme proliferierender CD8+-T-Zell-Populationen im Arm mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab im Vergleich zum Durvalumab-Monotherapie-Arm beobachtet. Patienten unter der Behandlung mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab wiesen zudem eine höhere objektive Ansprechrate (ORR) als andere Behandlungsarme auf, und die Responder in allen Studienarmen zeigten im Vergleich zu Non-Respondern eine höhere mediane Anzahl proliferativer zytotoxischer CD8+-T-Zellen.
Klinische Wirksamkeit
HCC – HIMALAYA Studie
Die Wirksamkeit von IMJUDO in Kombination mit Durvalumab wurde in der HIMALAYA-Studie beurteilt, einer randomisierten, offenen Multizenterstudie mit Patienten mit bestätigtem uHCC, die zuvor noch keine systemische Therapie ihres HCC erhalten hatten. In die Studie wurden Patienten im BCLC-Stadium C oder B (nicht für lokoregionale Therapie geeignet) und mit Child-Pugh-Klasse A aufgenommen.
Aus der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Koinfektion mit Virushepatitis B und Hepatitis C, aktiver oder in den letzten 12 Monaten dokumentierter gastrointestinaler Blutung, Aszites in den letzten 6 Monaten, der eine nichtpharmakologische Intervention erforderlich machte, hepatischer Enzephalopathie in den letzten 12 Monaten vor Therapiebeginn, aktiver oder früherer dokumentierter Autoimmunerkrankung oder entzündlicher Erkrankung. Patienten mit Ösophagusvarizen wurden in die Studie einbezogen, ausgenommen Patienten mit aktiver oder vorangegangener dokumentierter gastrointestinaler Blutung in den letzten 12 Monaten vor Aufnahme in die Studie.
Die Randomisierung wurde stratifiziert nach makrovaskulärer Invasion (MVI) (ja vs. nein), Ätiologie der Lebererkrankung (bestätigtes Hepatitis-B-Virus vs. bestätigtes Hepatitis-C-Virus vs. andere) und ECOG-Performance-Status (0 vs. 1).
In der HIMALAYA-Studie wurden 1171 Patienten im Verhältnis 1:1:1 für eine der folgenden Behandlungen randomisiert:
·D: Durvalumab 1500 mg alle 4 Wochen
·IMJUDO in Kombination mit Durvalumab: IMJUDO 300 mg als einzelne Aufsättigungsdosis + Durvalumab 1500 mg, gefolgt von Durvalumab 1500 mg alle 4 Wochen
·S: Sorafenib 400 mg zweimal täglich
Die Behandlung wurde fortgesetzt, bis zur Progression oder bis zu inakzeptabler Toxizität. Die Patienten in allen Studienarmen konnten nach bestätigter Krankheitsprogression weiterbehandelt werden, wenn sie nach Einschätzung des Prüfarztes vom Prüfpräparat profitierten und alle Ein- und Ausschlusskriterien für die Behandlung nach einer Progression erfüllten. Zusätzlich konnten Patienten im Arm mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab, die nach einer Progression weiterbehandelt wurden, einmalig gegenüber einer weiteren Einzeldosis von IMJUDO 300 mg nach Zyklus 5 der Behandlung mit Durvalumab reexponiert werden.
Tumorbeurteilungen wurden in den ersten 12 Monaten alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen durchgeführt. Überlebensbeurteilungen wurden in den ersten 3 Monaten nach Therapieende monatlich und danach alle 2 Monate durchgeführt.
Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS), die vom Prüfarzt beurteilte Gesamtansprechrate (ORR) und Ansprechdauer (DoR) gemäss RECIST v1.1.
Die demografischen und die krankheitsbezogenen Ausgangsmerkmale waren im Allgemeinen repräsentativ für Patienten mit uHCC. Die demografischen Ausgangsmerkmale der gesamten Studienpopulation waren wie folgt: männlich (83,7 %), Alter < 65 Jahre (50,4 %) (das mediane Alter bei Studieneintritt betrug 64,0 Jahre [Bereich: 18 bis 88 Jahre]), weiss (44,6 %), asiatisch (50,7 %), schwarz oder afroamerikanisch (1,7 %), andere (2,3 %), ECOG-PS 0 (62,6 %), Child-Pugh-Klasse A (99,5 %), makrovaskuläre Invasion (25,2 %), extrahepatische Ausbreitung (53,4 %), virale Ätiologie, Hepatitis B (30,6 %), Hepatitis C (27,2 %), nicht infiziert (42,2 %).
Die Studie zeigte eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung des OS für IMJUDO in Kombination mit Durvalumab vs. Sorafenib [HR = 0,78 [95%-KI 0,66, 0,92]; p = 0,0035]. Siehe Tabelle 5.
Tabelle 5. Wirksamkeitsergebnisse der HIMALAYA-Studie für IMJUDO in Kombination mit Durvalumab vs. Sorafenib

a Basierend auf einer Lan-DeMets-Alpha-Spending-Funktion mit O'Brien-Fleming-Grenzen und der tatsächlichen Anzahl an beobachteten Ereignissen lag die Grenze für die Feststellung der statistischen Signifikanz für IMJUDO in Kombination mit Durvalumab vs. S bei 0,0398 (Lan und DeMets 1983).
b Bestätigtes vollständiges Ansprechen.
KI: Konfidenzintervall
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen gibt es ein Potenzial für eine Immunogenität. Die Immunogenität von Tremelimumab basiert auf gepoolten Daten von 2075 Patienten, die mit IMJUDO 75 mg bzw. 1 mg/kg behandelt wurden und in Bezug auf das Vorliegen von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) auswertbar waren. 225 Patienten (12,1 %) erwiesen sich als positiv für unter der Behandlung auftretende ADA. Neutralisierende Antikörper gegen Tremelimumab wurden bei 10,0 % (208/2075) der Patienten festgestellt. Das Vorliegen von ADA hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tremelimumab, und es gab keine erkennbare Auswirkung auf die Wirksamkeit und Sicherheit.,
In der HIMALAYA-Studie erwiesen sich 20 der 182 Patienten (11,0 %), die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden und in Bezug auf das Vorliegen von ADA gegen Tremelimumab auswertbar waren, als positiv für therapiebedingte ADA. Neutralisierende Antikörper gegen Tremelimumab wurden bei 4,4 % (8/182) der Patienten festgestellt. Das Vorliegen von ADA hatte keinen erkennbaren Einfluss auf die Pharmakokinetik oder die Sicherheit.
Die Ergebnisse von Immunogenitätstests sind stark abhängig von verschiedenen Faktoren wie Testsensitivität und -spezifität, Testmethodik, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikamente und Grunderkrankung.
Aus diesem Grund kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Tremelimumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.