Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

IMJUDO ist ein monoklonaler Antikörper, der die über den CTLA-4-Signalweg induzierten T-Zell-hemmenden Signale blockiert und dadurch die Hemmung der Immunantwort aufhebt. In Kombination mit Durvalumab, einem PD-L1-Inhibitor, haben diese monoklonalen Antikörper das Potenzial, immunvermittelte unerwünschte Wirkungen hervorzurufen. Die in dieser Fachinformation aufgelisteten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen umfassen möglicherweise nicht alle potenziellen schweren und tödlich verlaufenden immunvermittelten Nebenwirkungen.
Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, die schwerwiegend sein oder tödlich verlaufen können, können in jedem Organsystem oder Gewebe auftreten. Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen können jederzeit nach Beginn der Therapie mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auftreten. Zwar manifestieren sich immunvermittelte unerwünschte Wirkungen normalerweise während der Behandlung, können aber auch nach Absetzen der Behandlung mit IMJUDO und/oder Durvalumab noch auftreten.
Die frühzeitige Erkennung und Behandlung von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen ist von wesentlicher Bedeutung, um eine sichere Anwendung von IMJUDO in Kombination mit Durvalumab zu gewährleisten. Die Patienten sind auf Zeichen und Symptome zu überwachen, die klinische Manifestationen von zugrundeliegenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen sein können. Vor der Behandlung und vor jeder Dosis sind klinisch-chemische Laborparameter, wie Leberenzyme, Kreatinin, Serumspiegel des adrenokortikotropen Hormons (ACTH), und die Schilddrüsenfunktion zu beurteilen. Gegebenenfalls ist unverzüglich eine medizinische Behandlung einzuleiten, einschliesslich einer eventuellen Konsultation von Fachärzten.
Je nach Schweregrad ist die Behandlung auszusetzen oder dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Wenn die Kombination von IMJUDO und Durvalumab ein Aussetzen oder ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung erfordert, ist im Allgemeinen eine systemische Kortikosteroidtherapie (1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent) bis zur Besserung auf Grad 1 oder weniger zu verabreichen. Nach Verbesserung auf Grad 1 oder weniger kann die Kortikosteroidtherapie über mindestens 1 Monat ausgeschlichen werden. Bei Patienten, deren immunvermittelte unerwünschte Wirkungen mit einer Kortikosteroidtherapie nicht unter Kontrolle gebracht werden können, sollte die Anwendung anderer systemischer Immunsuppressiva erwogen werden.
Die Leitlinien zum Toxizitätsmanagement bei unerwünschten Wirkungen, die nicht notwendigerweise systemische Kortikosteroide erfordern (z.B. Endokrinopathien und dermatologische Reaktionen) werden im Folgenden erörtert.
Zu den empfohlenen Therapiemodifikationen und der empfohlenen Behandlung von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», Tabelle 2.
Immunvermittelte Pneumonitis
Immunvermittelte Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich mit Todesfolge, definiert als erforderliche Anwendung von systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie, traten bei Patienten unter IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis überwacht werden. Ein Verdacht auf Pneumonitis sollte mittels radiologischer Bildgebung bestätigt und nach Ausschluss anderer infektiöser und krankheitsbedingter Ursachen wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden. Bei Ereignissen des Grades 2 sollte eine Behandlung mit 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung. Bei Ereignissen des Grades 3 oder 4 sollte eine Behandlung mit 2-4 mg Methylprednisolon/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung.
Immunvermittelte Hepatitis
Immunvermittelte Hepatitis, einschliesslich mit Todesfolge, definiert als erforderliche Anwendung von systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie, trat bei Patienten unter IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten vor und regelmässig während der Behandlung auf abnorme Leberwerte überwacht werden. Eine immunvermittelte Hepatitis sollte wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden. Bei allen Schweregraden sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung.
Immunvermittelte Kolitis
Immunvermittelte Kolitis oder Diarrhoe, definiert als erforderliche Anwendung von systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie, traten bei Patienten unter IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Darmperforation und Dickdarmperforation wurden bei Patienten unter Behandlung mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Kolitis/Diarrhoe sowie einer Darmperforation überwacht und wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden. Bei Ereignissen der Grade 2-4 sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung. Bei Verdacht auf Darmperforation JEDEN Grades ist unverzüglich ein Chirurg zu konsultieren.
Immunvermittelte Endokrinopathien
Immunvermittelte Hypothyreose, Hyperthyreose und Thyreoiditis
IMJUDO in Kombination mit Durvalumab kann immunvermittelte Schilddrüsenerkrankungen verursachen. Thyreoiditis kann sich mit oder ohne Endokrinopathie manifestieren. Hypothyreose kann im Gefolge von Hyperthyreose auftreten. Eine Hormonersatztherapie ist bei Hypothyreose bzw. eine entsprechende medizinische Behandlung bei Hyperthyreose einzuleiten, wenn klinisch angezeigt.
Immunvermittelte Hypothyreose, Hyperthyreose oder Thyreoiditis traten bei Patienten unter IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten vor und in regelmässigen Abständen während der Behandlung auf eine veränderte Schilddrüsenfunktion überwacht und wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden. Bei immunvermittelter Hypothyreose der Schweregrade 2-4 sollte ein Schilddrüsenhormonersatz eingeleitet werden, wenn dieser klinisch angezeigt ist. Bei immunvermittelter Hyperthyreose oder Thyreoiditis der Grade 2-4 kann eine symptomatische Behandlung durchgeführt werden.
Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz
Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz trat bei Patienten unter IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz überwacht und wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden. Bei immunvermittelter Nebenniereninsuffizienz der Schweregrade 2-4 sollten eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent, gefolgt von ausschleichender Dosierung, und eine Hormonersatztherapie, wenn klinisch angezeigt, eingeleitet werden.
Immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1
Immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1, der sich als diabetische Ketoazidose äussern kann, trat bei Patienten unter IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome eines Typ-1-Diabetes überwacht und wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden. Bei Ereignissen der Schweregrade 2-4 kann eine Behandlung mit Insulin eingeleitet werden, wenn diese klinisch angezeigt ist.
Immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz
IMJUDO in Kombination mit Durvalumab kann eine immunvermittelte Hypophysitis verursachen. Hypophysitis kann mit akuten Symptomen einhergehend mit Masseneffekt wie Kopfschmerzen, Photophobie oder Gesichtsfeldausfällen zutage treten. Hypophysitis kann eine Hypophyseninsuffizienz verursachen. In diesem Fall ist eine symptomatische Behandlung, einschliesslich Hormonersatztherapie, einzuleiten, soweit klinisch angezeigt.
Immunvermittelte Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienz traten bei Patienten unter IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienz überwacht und wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden. Bei Ereignissen der Schweregrade 2-4 sollten eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent, gefolgt von ausschleichender Dosierung, und eine Hormonersatztherapie, wenn klinisch angezeigt, eingeleitet werden.
Immunvermittelte Nephritis
Immunvermittelte Nephritis, definiert als erforderliche Anwendung von systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie, trat bei Patienten unter IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten vor und in regelmässigen Abständen während der Behandlung auf eine veränderte Nierenfunktion überwacht und wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden. Bei immunvermittelter Nephritis der Schweregrade 2-4 sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung.
Immunvermittelter Hautausschlag
IMJUDO in Kombination mit Durvalumab kann immunvermittelten Hautausschlag oder Dermatitis verursachen. Exfoliative Dermatitis, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrome (SJS), Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) sowie toxische epidermale Nekrolyse (TEN) traten mit CTLA-4- und PD-1/L-1-blockierenden Antikörpern auf. Topische Emollientia und/oder topische Kortikosteroide können zur Behandlung leichter bis mittelschwerer nicht-exfoliativer Hautausschläge geeignet sein. Je nach Schweregrad ist die Behandlung auszusetzen oder dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Immunvermittelter Hautausschlag oder Dermatitis (einschliesslich Pemphigoid), definiert als erforderliche Anwendung von systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie, traten bei Patienten unter IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome eines Hautausschlags oder einer Dermatitis überwacht und wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden. Bei immunvermitteltem Hautausschlag des Grades 2 über > 1 Woche oder der Grade 3 und 4 sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung.
Immunvermittelte Myokarditis
Immunvermittelte Myokarditis, die tödlich verlaufen kann, trat bei Patienten auf, die IMJUDO in Kombination mit Durvalumab erhielten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer immunvermittelten Myokarditis überwacht und gemäss den Empfehlungen in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» behandelt werden. Bei immunvermittelter Myokarditis der Schweregrade 2-4 sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 2-4 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung. Wenn trotz der Gabe von Kortikosteroiden innerhalb von 2 bis 3 Tagen keine Verbesserung eintritt, ist umgehend eine zusätzliche immunsuppressive Therapie einzuleiten. Nach Rekonvaleszenz (Grad 0) sollten die Kortikosteroide über mindestens 1 Monat ausgeschlichen werden.
Immunvermittelte hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
Eine HLH trat bei Patienten unter Behandlung mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab auf. Die HLH ist ein potenziell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung des Immunsystems. Wenn sie nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft die HLH häufig tödlich. Die Erkrankung ist charakterisiert durch klinische Zeichen und Symptome einer schweren Entzündung, wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (insbesondere Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serumferritin, Hypertriglyzeridämie sowie eingeschränkte Leberfunktion und beeinträchtigte Gerinnung. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich auf eine mögliche HLH-Diagnose untersucht werden. Die Behandlung sollte ausgesetzt werden, solange keine andere Ätiologie festgestellt werden kann.
Immunvermittelte Pankreatitis
IMJUDO in Kombination mit Durvalumab kann eine immunvermittelte Pankreatitis verursachen.
Sonstige immunvermittelte unerwünschten Wirkungen
Aufgrund des Wirkmechanismus von IMJUDO und Durvalumab können potenziell auch andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen bei Patienten unter Behandlung mit der Kombination von IMJUDO und Durvalumab auftreten.
Die folgenden klinisch relevanten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen traten mit einer Inzidenz von jeweils weniger als 1 % bei Patienten auf, die IMJUDO in Kombination mit Durvalumab erhielten, oder wurden bei der Anwendung anderer Immuncheckpoint-Inhibitoren beobachtet.
Nervensystem: Meningitis, Enzephalitis, Myelitis und Demyelinisierung, myasthenisches Syndrom/Myasthenia gravis (einschliesslich Exazerbation), Guillain-Barré-Syndrom, Nervenparese, Autoimmunneuropathie. Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen überwacht werden, die auf eine Myelitis hindeuten.
Okulär: Uveitis, Iritis und andere okuläre entzündliche Toxizitäten können auftreten. Manche Fälle können mit Netzhautablösung einhergehen. Verschiedene Grade von Sehverschlechterung bis hin zur Erblindung können auftreten. Wenn Uveitis in Verbindung mit anderen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen auftritt, ist ein Vogt-Koyanagi-Haradalike-Syndrom in Betracht zu ziehen, da dieses eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden zur Reduktion des Risikos eines dauerhaften Sehverlustes erfordern kann.
Hämatologisch: Hämolytische Anämie und aplastische Anämie. Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen überwacht werden, die auf diese immunvermittelten Nebenwirkungen hindeuten.
Die folgenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden beobachtet: Perikarditis, Vaskulitis, Myositis, Polymyositis, Rhabdomyolyse, Arthritis, Immunthrombozytopenie und Zöliakie (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf entsprechende Anzeichen und Symptome überwacht und wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden.
Es wurde über Fälle von exokriner Pankreasinsuffizienz während der Behandlung mit anderen Immuncheckpoint-Inhibitoren berichtet, die auch während der Behandlung mit Tremelimumab auftreten können.
Bei unerwünschten Wirkungen der Schweregrade 2-4 sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung.
Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung
Bei Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung (AIE) deuten Daten aus Beobachtungsstudien auf ein erhöhtes Risiko für immunvermittelte unerwünschte Wirkungen nach Therapie mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor im Vergleich zu Patienten ohne vorbestehende AIE hin. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrundeliegenden AIE auf, die aber überwiegend leicht und gut behandelbar waren.
Infusionsbedingte Reaktionen
Schwere oder lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen wurden unter Anwendung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren beobachtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von infusionsbedingten Reaktionen überwacht und wie in Rubrik «Dosierung/Anwendung» empfohlen behandelt werden. Siehe auch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen». Bei Reaktionen vom Schweregrad 1 oder 2 kann eine Prämedikation zur Prophylaxe nachfolgender Infusionsreaktionen in Betracht gezogen werden. Schwere infusionsbedingte Reaktionen des Grades 3 oder 4 sind entsprechend dem Standardverfahren der Einrichtung, den einschlägigen Leitlinien für die klinische Praxis und/oder den Leitlinien von Fachgesellschaften zu behandeln.
Zerebrovaskulärer Insult
Fälle von zerebrovaskulärem Insult (ZVI), einschliesslich zerebrovaskulärer hämorrhagischer und ischämischer Ereignisse, einschliesslich mit Todesfolge, wurden unter Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab beobachtet. Patienten, die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt werden, müssen auf Zeichen und Symptome eines zerebrovaskulären Insults überwacht werden.
Ältere Patienten
Es liegen nur begrenzte Daten für Patienten > 75 Jahre im Imjudo+Durvalumab-Pool (n = 404/3781) vor. Von den Patienten, die mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden (n = 3781), waren 45,1% (n = 1703) 65 Jahre oder älter und 10,7% (n = 404) 75 Jahre oder älter. Die Häufigkeit von Todesfällen bei Patienten ≥75 Jahren betrug 11,1%, bei Patienten ≥65 Jahren und < 75 Jahren 7,6% und bei Patienten < 65 Jahren 5,7%.
Unerwünschte Wirkungen bei Transplantatempfängern
Bei mit PD-1 / PD-L1 - Inhibitoren behandelten Patienten wurde im Postmarketing-Umfeld eine Abstossung von soliden Organtransplantaten beobachtet. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Behandlung mit PD-1 / PD-L1 – Inhibitoren, einschliesslich Durvalumab, gegen das Risiko einer möglichen Organabstossung abgewogen werden.
Patientenpopulationen, die nicht in klinischen Studien untersucht wurden
Patienten mit folgenden Merkmalen wurden aus der HIMALAYA-Studie ausgeschlossen: Child-Pugh-Score B oder C, Hauptpfortaderthrombose, Lebertransplantation, unbehandelte Hypertonie, frühere oder aktuelle Hirnmetastasen, Rückenmarkkompression, Koinfektion mit viraler Hepatitis B und Hepatitis C, aktive oder in den letzten 12 Monaten dokumentierte gastrointestinale (GI) Blutung, Aszites in den letzten 6 Monaten, der eine nicht-pharmakologische Intervention erforderte, hepatische Enzephalopathie in den letzten 12 Monaten vor Therapiebeginn, aktive oder dokumentierte frühere Autoimmunerkrankung oder entzündliche Erkrankung.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».