Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EL05
Wirkungsmechanismus
Pirtobrutinib ist ein reversibler, nicht-kovalenter Inhibitor von BTK (Bruton's tyrosine kinase). BTK ist ein Signalprotein des B-Zell-Antigenrezeptors (BCR) und des Zytokinrezeptorweges. In B-Zellen führt die BTK-Signalgebung zur Aktivierung von Signalwegen, die für die Proliferation, den Transport, die Chemotaxis und die Adhäsion von B-Zellen erforderlich sind. Pirtobrutinib bindet sowohl an die Wildtyp-BTK als auch an die BTK mit C481-Mutationen, was zu einer Hemmung der BTK-Kinase-Aktivität führt. In nicht-klinischen Studien hemmte Pirtobrutinib die BTK-vermittelte B-Zell CD69-Expression und die Proliferation maligner B-Zellen. Pirtobrutinib zeigte eine dosisabhängige Hemmung des Tumorwachstums und induzierte eine Tumorregression in BTK-Wildtyp- und BTK-C481S-Mutanten-Maus-Xenotransplantatmodellen.
Pharmakodynamik
Bei empfohlener Dosierung von 200 mg einmal täglich waren die Talwerte der Pirtobrutinib-Konzentration höher als die BTK-IC96. Die BTK-Belegung blieb während des Dosierungsintervalls erhalten, unabhängig von der intrinsischen Rate des BTK-Umsatzes.
Kardiale Elektrophysiologie
Die Wirkung einer Einzeldosis von 900 mg Pirtobrutinib auf das QTc-Intervall wurde in einer Studie mit Placebo und Positivkontrollen bei 30 gesunden Probanden untersucht. Die gewählte Dosis entspricht etwa dem 2-Fachen der Konzentrationen, die im Steady-State bei der empfohlenen Dosierung von 200 mg einmal täglich erreicht werden. Pirtobrutinib hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Veränderung des QTcF-Intervalls (d.h. >10 ms). Es gab keinen Zusammenhang zwischen der Pirtobrutinib-Exposition und der Veränderung des QTc-Intervalls.
Klinische Wirksamkeit
Mantelzelllymphom
Die Wirksamkeit von Jaypirca bei Patienten mit MCL wurde in der BRUIN-Studie [NCT03740529] untersucht, einer offenen, internationalen, einarmigen Studie mit Jaypirca in Monotherapie. Die Wirksamkeit basierte auf 120 Patienten mit MCL, die zuvor einen BTK-Inhibitor erhalten hatten, und mit Jaypirca behandelt wurden. Jaypirca wurde oral in einer Dosierung von 200 mg einmal täglich gegeben, und fortgesetzt bis zum Progress oder nicht-akzeptablen Toxizität. Patienten mit Lymphom mit aktiver Beteiligung des zentralen Nervensystems oder allogenetischer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) oder CAR-T-Zelltherapie innerhalb von 60 Tagen wurden ausgeschlossen.
Das mediane Alter betrug 71 Jahre (Bereich: 46 bis 88 Jahre); 79% waren Männer; 78% waren weisser, 14% asiatischer, 1.7% schwarzer oder afroamerikanischer Herkunft. 78% hatten die klassische/leukämische Variante des MCL, 12% ein pleomorphes MCL und 11% ein blastoides MCL. Der vereinfachte MCL International Prognostic Index (sMIPI)-Score war bei 15% niedrig, bei 59% im mittleren Bereich und bei 26% der Patienten hoch. Die Patienten hatten zuvor median 3 Therapielinien erhalten (Bereich: 1 bis 9), 93% hatten zuvor 2 oder mehr Linien erhalten. Alle hatten zuvor 1 oder mehrere Linien mit einem BTK-Inhibitor erhalten; zu den anderen vorausgegangenen Therapien gehörten eine Chemoimmunotherapie bei 88%, HSCT bei 20%, Lenalidomid bei 18% und CAR-T-Therapie bei 9%. Die häufigsten zuvor erhaltenen BTK-Inhibitoren waren Ibrutinib (67%), Acalabrutinib (30%) und Zanubrutinib (8%); 83% der Patienten hatten den letzten BTK-Inhibitor aufgrund refraktärer Erkrankung oder Progress abgebrochen, 10% aufgrund von Toxizität und 5% aus anderen Gründen.
Die Wirksamkeit basierte auf dem Gesamtansprechen (overall response rate, ORR) und der Ansprechdauer (duration of response, DOR), und wurde durch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC) anhand der 2014 Lugano-Kriterien beurteilt.
Bei 120 für die Wirksamkeit geeigneten Patienten betrug die ORR 50%, (95% CI: 41, 59), einschliesslich 13% mit vollständigem Ansprechen (complete response, CR).
Die Zeit bis zum Ansprechen betrug 1.8 Monate (95% CI: 0.8, 4.2) und die Ansprechdauer 8.3 Monate (95% CI: 5.7, NE).
Zudem betrug die Kaplan-Meier Schätzung für die DOR-Rate nach 6 Monaten 65.3% (95% CI: 49.8, 77.1).
Chronische lymphatische Leukämie
Die Wirksamkeit von Jaypirca bei 189 Patienten, die zuvor mindestens zwei Behandlungslinien einschliesslich einem BTK-Inhibitor erhalten hatten, wurde in einer randomisierten, multizentrischen, internationalen, offenen, aktiv kontrollierten Studie (BRUIN CLL-321, Studie 20020) untersucht. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert auf Jaypirca einmal täglich oral in einer Dosis von 200 mg bis zum Progress oder nicht-akzeptablen Toxizität, oder in den Kontrollarm mit einer der folgenden 2 Behandlungsoptionen nach Wahl des Studienarztes:
·Idelalisib plus Rituximab-Produkt (IR): Idelalisib 150 mg zweimal täglich oral bis zum Progress oder nicht-akzeptablen Toxizität, in Kombination mit 8 Infusionen eines Rituximab-Produkts (375 mg/m2 intravenös an Tag 1 von Zyklus 1, gefolgt von 500 mg/m2 alle 2 Wochen für 4 Anwendungen und dann alle 4 Wochen für 3 Anwendungen), bei einem 28-Tage-Zyklus.
·Bendamustin plus Rituximab-Produkt (BR): Bendamustin 70 mg/m2 intravenös (Tag 1 und 2 eines 28-Tage-Zyklus), in Kombination mit einem Rituximab-Produkt (375 mg/m2 intravenös an Tag 1 von Zyklus 1, gefolgt von 500 mg/m2 an Tag 1 der folgenden Zyklen), für bis zu 6 Zyklen.
Die Studie schloss Patienten aus bei bekannter oder vermuteter Richter-Transformation, aktiver Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch Lymphome, signifikanter Herz-Kreislauf-Erkrankung einschliesslich unkontrollierter oder symptomatischer Arrhythmien, schwerer Blutung bei vorheriger Behandlung mit einem kovalenten BTK-Inhibitor, arzneimittelinduzierter Pneumonitis, arzneimittelinduzierter Leberschädigung, Leberzirrhose und/oder extrahepatischen Obstruktionen, aktiven Infektionen (Hepatitis B oder C, CMV, HIV oder anderen klinisch relevanten Infektionen), vorausgegangener allogener oder autologer Stammzelltransplantation oder CAR-T-Therapie in den letzten 60 Tagen, oder Impfung mit einem Lebendimpfstoff in den letzten 28 Tagen.
Die Randomisierung war stratifiziert nach 17p-Deletion-Status (Ja/Nein) und vorheriger Behandlung mit Venetoclax (Ja/Nein).
Von den 189 Patienten wurden 98 einer Jaypirca Monotherapie zugeordnet, 64 erhielten IR und 27 erhielten BR. Nach Bestätigung des Progresses hatten auf IR oder BR randomisierte Patienten die Möglichkeit, in die Jaypirca Monotherapie zu wechseln (Cross-over). Das mediane Alter betrug 67 Jahre (Bereich: 42 bis 90 Jahre), 69% waren Männer und 83% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status zu Beginn betrug 0 oder 1 bei 95% der Patienten, 50% der Patienten hatten ein RAI-Stadium III oder IV. 46% (87 von 189 Patienten) hatten eine 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation, 72% (137 von 189 Patienten) hatten ein unmutiertes IGHV und 45% (85 von 189) hatten einen komplexen Karyotyp.
Die Patienten hatten zuvor median 3 Behandlungslinien erhalten (Bereich: 2 bis 13), wobei 71% zuvor mindestens 3 Behandlungslinien erhalten hatten und 63% zuvor einen BCL2-Inhibitor. Die am häufigsten zuvor verwendeten BTK-Inhibitoren war Ibrutinib (89%), Acalabrutinib (16%) und Zanubrutinib (7%). 74% der Patienten hatten den letzten BTK-Inhibitor aufgrund refraktärer Erkrankung oder Progress abgebrochen, 16% aufgrund von Toxizität und 10% aus anderen/fehlenden Gründen.
Die Wirksamkeit basierte auf dem PFS, beurteilt durch ein unabhängiges Komitee (IRC). Tabelle 5 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse für die 189 Patienten die zuvor mindestens zwei Behandlungslinien einschliesslich einem BTK-Inhibitor erhalten hatten, nach einer medianen Beobachtungszeit von 19.4 Monaten (Bereich 0.03 bis 33.3 Monate) für Pirtobrutinib und 17.7 Monate (Bereich 0.03 bis 25.0 Monate) im Kontrollarm.
Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse gemäss IRC für Patienten mit CLL und vorheriger Behandlung mit mindestens zwei Behandlungslinien einschliesslich einem BTK-Inhibitor (Studie 20020), Cut-off: August 2024

CI, confidence interval, Konfidenzintervall; HR, Hazardratio.
a Beurteilung der Wirksamkeit unter Verwendung der 2018-iwCLL-Leitlinien (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia guidelines 2018)
b Auf Basis einer Kaplan-Meier-Schätzung.
c Auf Basis eines stratifizierten Cox-proportional-Hazards-Modells.
Von den 189 Patienten und bei einer medianen Beobachtungszeit für das Gesamtüberleben (overall survival, OS) von 20.5 Monaten für Pirtobrutinib und 19.2 Monaten im Kontrollarm starben 33 Patienten (33.7%) mit Pirtobrutinib und 29 Patienten (31.9%) im Kontrollarm. Das mediane OS betrug 29.7 Monate (95% CI: 26.3, NE) für Pirtobrutinib und war nicht erreicht im Kontrollarm. Die HR betrug 1.021 (95% CI: 0.618, 1.688). Die OS-Auswertung kann durch 41 von 91 Patienten verzerrt worden sein, die aus dem Kontrollarm zu Pirtobrutinib gewechselt sind (Cross-over). Zusatzlich zeigt die Abbildung 1 das OS beider Therapieoptionen im Kontrollarm (IR und BR) separat.
Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für das OS bei Patienten mit CLL und vorausgegangener Behandlung mit mindestens zwei Therapielinien, einschliesslich einem BTK-Inhibitor – Studie 20020, Cut-off August 2024