Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Acalabrutinib und seinem aktiven Metaboliten, ACP-5862, wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten mit B-Zell-Malignom untersucht. Acalabrutinib zeigt Dosisproportionalität und sowohl Acalabrutinib als auch ACP-5862 zeigen über eine Dosisspanne von 75 bis 250 mg eine fast lineare Pharmakokinetik. Eine populationspharmakokinetische Modellierung weist darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Acalabrutinib und ACP-5862 bei Patienten mit verschiedenen B-Zell-Malignomen vergleichbar ausfällt. In der empfohlenen Dosis von 100 mg zweimal täglich betrugen der geometrische Mittelwert der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über 24 Stunden (AUC24h) und die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Acalabrutinib bei Patienten mit B-Zell-Malignom (einschliesslich Mantelzell-Lymphom (MCL) und CLL) 1679 ng•h/ml bzw. 438 ng/ml. Die entsprechenden Werte für ACP-5862 betrugen 4166 ng•h/ml und 446 ng/ml.
CALQUENCE Filmtabletten und CALQUENCE Kapseln sind nachweislich bioäquivalent.
Absorption
Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen (tmax) betrug 0,5 Stunden (Spannweite: 0,2 bis 3,0) Stunden für CALQUENCE bzw. 0,75 (0,5 bis 4,0) Stunden für ACP-5862. Die absolute Bioverfügbarkeit von CALQUENCE betrug 25%.
Wirkung von Nahrung auf Acalabrutinib
Bei gesunden Probanden hatte die Einnahme einer Einzeldosis von 100 mg Acalabrutinib mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit (etwa 918 Kalorien, 59 Gramm Kohlenhydrate, 59 Gramm Fett und 39 Gramm Protein) im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand keinen Einfluss auf die mittlere AUC. Der resultierende Cmax-Wert sank um 54% und tmax war um 1-2 Stunden verzögert.
Distribution
Acalabrutinib bindet zu 97,5% und ACP-5862 zu 98,6% reversibel an Plasmaproteine des Menschen. Das mittlere Blut-zu-Plasma-Verhältnis betrug in vitro für Acalabrutinib 0,8. Für ACP-5862 betrug es 0,7. Das mittlere Distributionsvolumen im Steady-State (Vss) betrug für Acalabrutinib etwa 34 Liter.
Metabolismus
In vitro wird Acalabrutinib hauptsächlich durch CYP3A-Enzyme und zu einem geringen Teil durch Glutathionkonjugation und Amidhydrolyse metabolisiert. ACP-5862 wurde als Hauptmetabolit im Plasma identifiziert, wobei die mittlere geometrische Exposition (AUC) das etwa 2- bis 3-fache der Exposition gegenüber Acalabrutinib beträgt. ACP-5862 erzielt eine um etwa 50% schwächere BTK-Inhibition als Acalabrutinib.
Elimination
Nach einmaliger oraler Einnahme von 100 mg Acalabrutinib betrug der arithmetische Mittelwert der terminalen Halbwertszeit (t1/2) von Acalabrutinib 1,6 Stunden (Spannweite: 0,8 bis 9,0 h). Der arithmetische Mittelwert der t1/2 des aktiven Metaboliten, ACP-5862, betrug 6.9 Stunden (Spannweite: 2,5 bis 10,1 h).
Die mittlere orale Clearance (CL/F) betrug für Acalabrutinib 134 l/h. Für ACP-5862 betrug sie 22 l/h.
Nach Verabreichung einer einzelnen radioaktiv markierten [14C]-Acalabrutinib-Dosis von 100 mg an gesunde Probanden wurden 84% der Dosis im Stuhl und 12% der Dosis im Urin wiedergefunden, wobei weniger als 2% der Dosis als unverändertes Acalabrutinib im Stuhl oder Urin ausgeschieden wurden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen hatten weder Alter, Geschlecht, Ethnie (Kaukasier, Afroamerikaner) noch das Körpergewicht klinisch signifikante Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Acalabrutinib und seinem aktiven Metaboliten, ACP-5862.
Nierenfunktionsstörungen
Acalabrutinib unterliegt einer minimalen renalen Elimination. Eine pharmakokinetische Studie an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht durchgeführt.
In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse unterschied sich die Pharmakokinetik bei 408 Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR zwischen 60 und 89 ml/min/1,73 m2, geschätzt anhand der MDRD-Formel) und 109 Probanden mit mässiger Nierenfunktionsstörung (eGFR zwischen 30 und 59 ml/min/1,73 m2) nicht in klinisch relevanter Weise von der bei 192 Probanden mit normaler Nierenfunktion (eGFR grösser oder gleich 90 ml/min/1,73 m2). Die Pharmakokinetik von Acalabrutinib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <29 ml/min/1,73 m2) oder dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht. Patienten mit einem Kreatininspiegel von mehr als dem 2,5-fachen der ULN wurden nicht in die klinischen Studien eingeschlossen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Leberfunktionsstörungen
Acalabrutinib wird in der Leber metabolisiert. In speziellen Untersuchungen zu Leberfunktionsstörungen war die Acalabrutinib-Exposition (AUC) bei Patienten mit leichter (n=6) (Child-Pugh A), mässiger (n=6) (Child-Pugh B) und schwerer (n=8) (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion (n=6) 1,9-fach, 1,5-fach bzw. 5,3-fach erhöht. Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keinen klinisch relevanten Unterschied zwischen Probanden mit leichter (n=79) oder mässiger (n=6) Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin in Höhe des 1,5- bis 3-fachen der ULN und beliebige AST) im Vergleich zu Probanden mit normaler (n=613) Leberfunktion (Gesamtbilirubin und AST im Normbereich).