Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XX75
Wirkungsmechanismus
Tebentafusp ist ein bispezifisches Fusionsprotein, das aus einem T-Zell-Rezeptor (TCR; Steuerdomäne) besteht, der mit einem Antikörperfragment fusioniert ist, das an CD3 (Differenzierungsgruppe 3; Effektordomäne) bindet. Das TCR-Ende bindet mit hoher Affinität an ein gp100-Peptid, das auf der Zelloberfläche von Tumorzellen des uvealen Melanoms vom humanen Leukozyten-Antigen-A*02:01 (HLA-A*02:01) präsentiert wird. Die Effektordomäne bindet an den CD3-Rezeptor der polyklonalen T-Zellen.
Bei Bindung der TCR-Steuerdomäne von Tebentafusp an Uveamelanomzellen und der CD3-Effektordomäne an polyklonale T-Zellen wird eine immunologische Synapse gebildet. Diese immunologische Synapse führt zur Umleitung und Aktivierung polyklonaler T-Zellen, und zwar unabhängig von deren ursprünglichen TCR-Spezifität. Tebentafusp-aktivierte polyklonale T-Zellen setzen inflammatorische Zytokine und zytolytische Proteine frei, was zur direkten Lyse von Tumorzellen des Uveamelanoms führt.
Pharmakodynamik
Nach der Behandlung mit Tebentafusp wurde eine vorübergehende und klinisch nicht signifikante Verringerung der Lymphozytenzahl im Blut beobachtet. Die Verringerung der Lymphozyten erfolgte nach Gabe der ersten 3 Dosen am jeweiligen Folgetag und kehrte vor Gabe der Folgedosen auf den Ausgangswert zurück.
Nach der Behandlung mit Tebentafusp wurden in Proben, die nach Gabe der ersten drei Dosen genommen wurden, vorübergehende Anstiege der Serumspiegel von entzündungsfördernden Zytokinen und Chemokinen beobachtet. Maximalspiegel wurden 8 bis 24 Stunden nach der Behandlung mit Tebentafusp beobachtet, und die Spiegel kehrten vor Gabe der Folgedosen auf den Ausgangswert zurück.
Klinische Wirksamkeit
Studie IMCgp100-202: Zuvor unbehandeltes metastasiertes uveales Melanom
Bei der Studie IMCgp100-202 handelte es sich um eine randomisierte, unverblindete, multizentrische Studie, in die Patienten mit HLA-A*02:01-positivem metastasiertem Uveamelanom aufgenommen wurden, die zuvor keine systemische Therapie erhalten hatten. Die Patienten durften zuvor keine systemische Behandlung oder lokale (die Leber betreffende) Therapie des metastasierten Uveamelanoms erhalten haben, mit Ausnahme einer vorherigen chirurgischen Resektion der oligometastasierten Erkrankung. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn innerhalb von 6 Monaten vor Behandlungsbeginn symptomatische oder unbehandelte Hirnmetastasen, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, nach der Fridericia-Formel korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 470 ms oder kongenitales Long-QT-Syndrom, akuter Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris vorlagen.
Die Patienten erhielten randomisiert (2:1) entweder Tebentafusp wöchentlich als intravenöse Infusion gemäss dem empfohlenen intraindividuellen Dosierungsschema («Dosierung/Anwendung») oder eine durch den Prüfarzt ausgewählte Behandlung (Pembrolizumab, Ipilimumab oder Dacarbazin) in den zugelassenen Dosen des jeweiligen Arzneimittels bis zur Krankheitsprogression oder zum Auftreten unzumutbarer Toxizität.
Behandlungsunterbrechungen von bis zu 2 aufeinanderfolgenden Wochen waren erlaubt. Die Randomisierung war stratifiziert nach Lactatdehydrogenase (LDH)-Status, einem bekannten prognostischen Faktor für nicht resektierbare oder metastasierte Uveamelanome.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS) bei allen in der Studie randomisierten Patienten. Eine Beurteilung des Tumors wurde alle 12 Wochen durchgeführt. Ein weiterer Wirksamkeitsendpunkt war das durch den Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS). Insgesamt wurden 378 Patienten randomisiert. 252 wurden der Tebentafusp-Gruppe zugeteilt und 126 der Gruppe, die eine durch den Prüfarzt ausgewählte Behandlung (Pembrolizumab: 82 %; Ipilimumab: 12 %; oder Dacarbazin: 6 %) erhielt. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 23–92 Jahre), darunter 49,5 % ≥ 65 Jahre, 87 % der Patienten waren weiss, 50 % waren weiblich. Der Ausgangswert des ECOG-Performance-Status betrug 0 (72 %), 1 (20,4 %) oder 2 (0,3 %); 36 % wiesen erhöhte LDH-Spiegel auf und 95 % hatten Lebermetastasen.
Nach Vollendung der primären Wirksamkeitsanalyse durften Patienten aus der Gruppe, die eine durch den Prüfarzt ausgewählte Behandlung erhielt, in die mit Tebentafusp behandelte Gruppe wechseln. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22,4 Monaten favorisierte das aktualisierte Gesamtüberleben weiterhin die mit Tebentafusp behandelte Gruppe (HR = 0,58; 95 %-KI 0,44; 0,77). Zum Zeitpunkt der Analyse waren 16 Patienten in die mit Tebentafusp behandelte Gruppe gewechselt.
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle : Wirksamkeitsergebnisse der Studie IMCgp100-202

KI = Konfidenzintervall, HR = Hazard Ratio
1 Basierend auf einer vorher festgelegten Zwischenanalyse
2 Zweiseitiger p-Wert bezogen auf Log-Rank-Test stratifiziert nach LDH.
3 Beurteilt durch Prüfarzt anhand RECIST-v1.1-Kriterien.
4 Hazard Ratio basiert auf proportionalem Hazard-Modell stratifiziert nach LDH-Status.
5 Bezogen auf ≥ 24 Wochen.
6 Aktualisiert anhand aller Patienten, die eine Gelegenheit für mindestens 3 radiografische Beurteilungen hatten
Studie IMCgp100-102: Zuvor behandeltes metastasiertes uveales Melanom
Bei der Studie IMCgp100-102 handelte es sich um eine supportive unverblindete, multizentrische Phase-II-Studie mit 127 Patienten, die entsprechend dem in «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Dosierungsschema behandelt wurden. Die Patienten mussten HLA-A*02:01-positiv sein. Patienten waren geeignet, wenn sie nach mindestens einer vorherigen die Leber betreffenden Therapie oder systemischen Therapie, einschliesslich Immuncheckpoint-Inhibitoren, nach Metastasenbildung eine Krankheitsprogression erfahren hatten. Patienten wurden ausgeschlossen beim Vorliegen klinisch signifikanter Herzerkrankungen und vorhandenen symptomatischen oder unbehandelten Hirnmetastasen.
Die Messung eines bedeutenden Wirksamkeitsendpunkts beinhaltete die bestätigte ORR, bewertet durch eine unabhängige zentrale Beurteilung (ICR) anhand der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (RECIST) v1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassten PFS, DCR, DOR und OS.
Das mediane Alter betrug 61 Jahre, 50,0 % waren weiblich, 99 % waren weiss, der ECOG-Performance-Status betrug 0 (70 %) oder 1 (30 %) und 96 % der Patienten wiesen Lebermetastasen auf. Vorherige Behandlungen umfassten Immuntherapie (73 % der Patienten), einschliesslich Immuncheckpoint-Inhibitoren (PD-1/PD-L1: 65 %; CTLA-4: 31 %), und die Leber betreffende Therapien (45 %). Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie IMCgp100-102 sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle : Wirksamkeitsergebnisse der Studie IMCgp100-102

1 Bewertet durch unabhängige zentrale Beurteilung anhand RECIST-v1.1-Kriterien.
2 Bezogen auf ≥ 24 Wochen.