Zusammensetzung

Wirkstoffe
Vadadustat
Hilfsstoffe
Tablettenkern: mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Natriumgehalt 0,38 bis 1,74 mg/Filmtablette), Hypromellose, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat
Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Macrogol 3350, Talkum, Titandioxid – E171, Eisenoxid gelb – E172 (nur 300mg-Tabletten), Eisenoxid rot – E172 (nur 450mg-Tabletten) und Eisenoxid schwarz – E172 (nur 450mg-Tabletten).
Jede 150-mg-Filmtablette enthält 0,38 bis 0,58 mg Natrium.
Jede 300-mg-Filmtablette enthält 0,77 bis 1,15 mg Natrium.
Jede 450-mg-Filmtablette enthält 1,16 bis 1,74 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vafseo wird angewendet bei Erwachsenen unter dauerhafter Dialysebehandlung zur Behandlung einer symptomatischen Anämie bei chronischer Nierenerkrankung.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie mit Vadadustat sollte von einem in der Anämiebehandlung erfahrenen Arzt eingeleitet werden.
Therapieeinleitung
Chronisch dialysepflichtige Patienten, welche bereits mit einem Erythropoese-stimulierenden Wirkstoff (ESA) vorbehandelt werden, sollen initial von ihrer vorherigen Behandlung mit einem ESA auf die Behandlung mit Vafseo umgestellt werden. Die empfohlene Anfangsdosis von Vafseo dabei beträgt einheitlich 300 mg einmal täglich, unabhängig von der vorab angewendeten ESA-Dosierung. Für Patienten ohne vorherige ESA-Behandlung beträgt die Anfangsdosis ebenfalls 300 mg einmal täglich.
Bei der Umstellung von einem ESA auf Vafseo kann der Hämoglobin(Hb)-Wert initial absinken, (insbesondere bei Patienten, welche zuvor mit hohen ESA-Dosierungen behandelt wurden), um anschliessend typischer Weise bis zur Woche 16 - 20 allmählich auf sein Ausgangsniveau zurückzukehren (siehe «Pharmakodynamik» zur Entwicklung der Hb-Werte während der Behandlung in einzelnen Studien).
Die Therapie mit Vafseo ist abzubrechen, wenn innerhalb von 24 Wochen nach Beginn kein klinisch bedeutsamer Anstieg der Hb-Werte erzielt wird. Sie darf nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Gründe für fehlendes Ansprechen vollständig abgeklärt wurden, keine grundsätzliche Einschränkung für die Anwendung von Vafseo darstellen und hinreichend behandelt wurden. Sonst hat dauerhaft eine alternative Behandlung zu erfolgen.
Bei initial unzureichendem Ansprechen (z.B. Abfall des Hb unter 9,0 g/dl) ist eine Rescue-Therapie in Form von Erythrozytentransfusionen oder eine ESA-Behandlung in Erwägung zu ziehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es wird empfohlen die Behandlung mit Vafseo bei Patienten, die Erythrozytentransfusionen erhalten, während dieser Zeit fortzusetzen. Bei Patienten, die eine vorübergehende Rescue-Therapie mit ESA erhalten, sollte die Behandlung mit Vafseo unterbrochen und erst wieder aufgenommen werden, nachdem der Hb-Spiegel wieder auf Werte ≥10 g/dl angestiegen ist. Dabei sollte sich die Unterbrechung der Vafseo-Behandlung auf die in Tabelle 1 unten angegebenen Zeiträume nach Gabe der letzten Dosis des jeweiligen ESA ausdehnen:
Tabelle 1: Unterbrechungszeitraum für Patienten, die ESA erhalten

Die Wiederaufnahme der Vafseo Behandlung nach Rescue-Therapie sollte mit der ursprünglich verwendeten oder einer höheren Dosis erfolgen. Dabei und bei der weiteren Dosistitration sollen die nachfolgend beschriebenen Richtlinien beachtet werden.
Dosistitration basierend auf Hb-Monitoring
Um Hb-Werte ≥ 10 g/dl bis ≤ 12 g/dl zu erreichen und aufrechtzuerhalten, können Dosisanpassungen in 150mg-Schritten innerhalb des Bereichs von 150 mg bis 600 mg (maximal empfohlenen Tagesdosis) gemäss dem in Tabelle 2 dargestellten Algorithmus vorgenommen werden. Nach Beginn der Behandlung mit Vafseo und jeder Dosisanpassung soll dazu der Hb-Wert bis zum Erreichen eines stabilen Niveaus alle zwei Wochen kontrolliert werden, anschliessend mindestens einmal monatlich. Dosiserhöhungen dürfen maximal einmal alle 4 Wochen erfolgen, Dosisreduktionen können auch in kürzeren Zeitabständen erfolgen.
Tabelle 2: Titration der Vafseo-Dosis

*Im Fall eines einzelnen Hb-Werts ist möglicherweise keine Dosisreduktion erforderlich.
Überwachung der Leberfunktion
Vor dem Beginn der Vafseo-Behandlung sowie für mindestens drei Monate nach dem Beginn müssen monatliche Kontrollen der ALT-, AST- und Bilirubinwerte durchgeführt werden, anschliessend entsprechend der klinischen Indikation (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Weitere wichtige Anweisungen für die Verabreichung
Untersuchung der Eisenspeicher und Ernährungsfaktoren
Bei allen Patienten sollte vor und während der Behandlung der Eisenstatus untersucht werden. Liegt das Ferritin im Serum unter 100 µg/l oder die Transferrinsättigung im Serum unter 20 %, ist eine Eisensubstitution durchzuführen.
Orale Eisenpräparate, Phosphatbinder und andere Arzneimittel mit mehrwertigen Kationen als Hauptbestandteil
Vafseo sollte mindestens 1 Stunde vor oralen Eisenpräparaten, Produkten mit Eisen als Hauptbestandteil oder eisenhaltigen Phosphatbindern angewendet werden. Da Vadadustat mit mehrwertigen Kationen ein Chelat bilden kann, sollte Vafseo mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach nicht-eisenhaltigen Phosphatbindern oder anderen Arzneimitteln eingenommen werden, deren Hauptbestandteil mehrwertige Kationen wie z. B. Calcium, Magnesium oder Aluminium sind (siehe «Interaktionen»).
Andere Ursachen von Anämie
Vor Einleitung der Behandlung mit Vafseo ist abzuklären, ob andere Ursachen für eine Anämie vorliegen (z. B. Vitaminmangel, andere Stoffwechselstörungen oder chronisch-entzündliche Erkrankungen, Blutung usw.).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Vafseo wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels in dieser Population nicht untersucht wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Für ältere Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vafseo bei Kindern und Jugendlichen ist nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.
Verspätete Dosisgabe
Falls eine Dosis vergessen wird, sollten die Patienten die Dosis am gleichen Tag einnehmen, sobald sie es bemerken, und die nächste Dosis am nächsten Tag zur üblichen Zeit einnehmen. Die Patienten dürfen nicht die doppelte Menge einnehmen.
Art der Anwendung
Die Filmtablette wird zusammen mit einer Mahlzeit oder unabhängig von Mahlzeiten eingenommen und soll unzerkaut im Ganzen geschluckt werden. Vafseo kann zu einer beliebigen Zeit vor, während oder nach der Dialyse eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe gemäss Rubrik «Zusammensetzung».

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Wirkung von Vadadustat (siehe «Wirkungsmechanismus») beruht auf der Stimulation der Transkription von Genen, die durch den Hypoxie-induzierten Faktor (HIF) reguliert werden. Dies schliesst Gene mit bekannten unerwünschten Effekten ein. Die damit verbundenen potentiellen Risiken (z.B. Malignität) der Behandlung mit Vadadustat können derzeit nicht umfassend und abschließend beurteilt werden.
Kardiovaskuläres und Mortalitäts-Risiko
Kontrollierte klinische Studien in dialysepflichtigen Patienten mit CKD (DD-CKD) zeigten ein vergleichbares Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse (Mortalität beliebiger Ursache, nichtletaler Schlaganfall oder nicht-letaler Myokardinfarkt [MI]) für die Behandlung mit Vafseo bzw. Darbepoetin alfa. Nicht-dialysepflichtige Patienten mit CKD (NDD-CKD) zeigten jedoch in gleichartigen Studien unter der Behandlung mit Vafseo ein im Vergleich zur Behandlung mit Darbepoetin alfa erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Aufgrund dieses erhöhten Risikos sollten NDD-CKD Patienten nicht mit Vafseo behandelt werden.
Unabhängig vom Dialyse-Status muss bei Anzeichen und Symptomen schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse umgehend eine sorgfältige Abklärung erfolgen und die Behandlung der betroffenen Patienten basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung entsprechend angepasst werden.
Thromboembolische Ereignisse
In zwei aktiv kontrollierten klinischen Studien zu DD-CKD wurden bei mit Vafseo behandelten Patienten thromboembolische Ereignisse wie Thrombose am Gefässzugang (vascular access thrombosis (VAT) (arteriovenöse Fistel/Shunt Thrombose, arteriovenöse Thrombose des Prothesenshunts) sehr häufig berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). VAT stellen ein generelles Risiko für Hämodialyse-Patienten dar. Bei Vorliegen von Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse inklusive einer Vorgeschichte für tiefe Venenthrombose, Lungenembolie oder Schlaganfall sollte der Behandlung der betroffenen Patienten eine sorgfältige Bewertung des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses vorangehen und eine angemessene Überwachung derselben erfolgen. Patienten mit Anzeichen und Symptomen thromboembolischer Ereignisse müssen umgehend untersucht und entsprechend behandelt werden. Ein möglicher Abbruch der Behandlung mit Vafseo ist in Erwägung zu ziehen.
Ein zu schneller bzw. überschiessender Anstieg des Hb-Werts (>1 g/dL innerhalb von 2 Wochen) kann das Risiko thromboembolischer Ereignisse erhöhen. Um dem vorzubeugen, müssen die in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» beschriebenen Dosisanpassungen gewissenhaft umgesetzt werden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Vafseo wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Lebertoxizität
Es liegen Berichte über Anstiege von ALT, AST (mit der Häufigkeitsangabe «häufig») und/oder Bilirubin (mit der Häufigkeitsangabe «gelegentlich») vor, die Vafseo zugeschrieben werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die ALT-, AST- und Bilirubinwerte müssen vor Beginn der Behandlung mit Vafseo kontrolliert werden, nach Behandlungsbeginn für drei Monate einmal monatlich und anschliessend je nach klinischer Indikation (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Vafseo muss abgesetzt werden, wenn ALT- oder AST-Anstiege auf >3 x ULN (oberer Normwert) im Zusammenhang mit einem Bilirubin-Anstieg auf >2x ULN festgestellt werden oder wenn ALT- oder AST-Anstiege >3 x ULN fortbestehen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Verschlechterung einer Hypertonie
Hypertonie ist eine der Hauptursachen und auch eine Komplikation der chronischen Nierenerkrankung. Die Anwendung von Vafseo bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung kann mit der Verschlechterung einer Hypertonie einhergehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der Blutdruck muss vor Einleitung der Behandlung und danach regelmässig in Abständen, die der individuellen Situation des Patienten angemessen sind und der örtlichen klinischen Praxis entsprechen, kontrolliert werden. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass es wichtig ist, die antihypertensive Therapie einzuhalten und den Blutdruck regelmässig zu kontrollieren.
Krampfanfälle
Es liegen häufige Berichte über Krampfanfälle bei Patienten vor, die mit Vadadustat behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vadadustat sollte bei Patienten mit einer Vorgeschichte mit Krampfanfällen, Epilepsie oder Erkrankungen, die mit einer Prädisposition zu Krampfanfällen verbunden sind, wie z. B. ZNS-Infektionen, mit Vorsicht eingesetzt werden. Die Entscheidung zur Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung sollte sich auf eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung für den betreffenden Patienten stützen.
Anfängliches Absinken der Hb-Werte bei Patienten, die von ESA umgestellt werden
Die Hb-Werte können anfangs sinken, wenn Patienten von einem ESA auf Vafseo umgestellt werden, besonders dann, wenn die Patienten eine hohe Anfangsdosis des ESA erhalten haben. Generell gilt: Je höher die Anfangsdosis des ESA, desto ausgeprägter das anfängliche Absinken die Hb-Werte, bevor die Hb-Werte zwischen Woche 16 und 20 allmählich wieder zum Ausgangsniveau zurückkehren (siehe «Pharmakodynamik» zur Entwicklung der Hb-Werte während der Behandlung in einzelnen Studien). In der Übergangsphase kann eine Rescue-Therapie in Form von Erythrozytentransfusionen oder eine ESA-Behandlung in Erwägung gezogen werden, falls die Hb-Werte unter 9,0 g/dl sinken oder das Ansprechen als nicht akzeptabel angesehen wird. Patienten, die Erythrozytentransfusionen erhalten, wird empfohlen, die Behandlung mit Vafseo während des Transfusionszeitraums fortzusetzen. Bei Patienten, die eine Rescue-Therapie mit ESA erhalten, sollte die Behandlung mit Vafseo vorübergehend unterbrochen werden. Die Behandlung kann fortgesetzt werden, sobald die Hb-Werte bei ≥10 g/dl liegen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Malignität
Die persistent erhöhte Transkription HIF-regulierter Gene ist potentiell mit unerwünschten Effekten auf das Wachstum solider Tumoren assoziiert. Präklinische Untersuchungen erlauben keine explizite Schlussfolgerung (siehe «Präklinische Daten»). Vadadustat wurde nicht in Patienten mit malignen Erkrankungen untersucht. Die Anwendung in Patienten mit maligner Erkrankung ist nicht empfohlen.
Retinopathie
Exazerbation einer Retinopathie stellt ein potentielles Sicherheitsrisiko der Behandlung mit Vafseo dar, da Vafseo aufgrund seines Wirkmechanismus die retinale Angiogenese fördern kann. Studiendaten belegen zwar kein häufigeres Auftreten einer Retinopathie unter der Behandlung mit Vafseo verglichen mit Darbepoetin alfa, sie erlauben jedoch keine endgültige Bewertung, da die vorliegenden Studien keine genügende Anzahl an Risikopatienten einschlossen. Eine Behandlung von Patienten mit vorbestehender Retinopathie ist sorgfältig abzuwägen. Beim Auftreten visueller Störungen sollten die betroffenen Patienten umgehend ophthalmologisch untersucht werden.
Anwendung bei Patienten mit polyzystischer Nierenerkrankung
Bei Patienten mit polyzystischer Nierenerkrankung kommt es aufgrund einer hochgradigen Hypoxie zur chronischen Aktivierung von HIF-1a im Zystenepithel und peritubulären Interstitium, welches offenbar das Zystenwachstum weiter fördert. Es liegen keine Sicherheitsdaten für Vadadustat zu Patienten mit polyzystischer Nierenerkrankung vor. Eine Behandlung von Patienten mit polyzystischer Nierenerkrankung ist sorgfältig abzuwägen und sollte nur bei genauem Monitoring der Zystengrösse erfolgen.
Missbrauch
Missbrauch kann zu einem übermäßigen Hb-Anstieg und lebensbedrohlichen Komplikationen im Herz-Kreislauf-System führen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d. h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Vadadustat
Eisenpräparate, Phosphatbinder und andere Arzneimittel mit mehrwertigen Kationen als Hauptbestandteil
Die gleichzeitige Anwendung oraler Eisenpräparate (z. B. Eisen(III)-Citrat, Eisen(II)-Sulfat, Eisen(II)-Natriumcitrat), Produkte mit Eisen als Hauptbestandteil, eisenhaltiger Phosphatbinder (z. B. Eisen(III)-Citrat, Sucroferric Oxyhydroxide) und nicht-eisenhaltiger Phosphatbinder (Calciumacetat, Sevelamercarbonat) setzt die Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Vadadustat herab. Die gleichzeitige Anwendung jedes oralen eisenbasierten Arzneimittels reduzierte die Bioverfügbarkeit von Vadadustat gemessen an AUC∞ und Cmax um bis zu 90 % bzw. 92 %. Die gleichzeitige Anwendung nicht-eisenhaltiger Phosphatbinder reduzierte die Bioverfügbarkeit von Vadadustat gemessen an AUC∞ und Cmax um bis zu 55 % bzw. 52 %.
Vafseo sollte mindestens 1 Stunde vor oralen Eisenpräparaten, Produkten mit Eisen als Hauptbestandteil oder eisenhaltigen Phosphatbindern eingenommen werden. Da Vadadustat mit mehrwertigen Kationen ein Chelat bilden kann, sollte Vafseo mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach nicht-eisenhaltigen Phosphatbindern oder anderen Arzneimitteln eingenommen werden, deren Hauptbestanteil mehrwertige Kationen wie Calcium, Magnesium oder Aluminium sind.
Organo-Anion-Transporter (OAT) - OAT1- / OAT3-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid, einem OAT1/OAT3-Inhibitor, führte zu einer Erhöhung der AUC-Werte von Vadadustat um fast das 2-Fache. Bei gleichzeitiger Anwendung starker oder mässiger OAT1- oder OAT3-Inhibitoren (z. B. Benzylpenicillin, Teriflunomid oder p-Aminohippursäure) sollten die Patienten mit Vorsicht behandelt und auf übermässige Wirkungen von Vadadustat untersucht werden. Zu den potenziellen Nebenwirkungen und zur Dosisanpassung bei einem schnellen Hb-Anstieg siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Dosierung/Anwendung».
Einfluss von Vadadustat auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Kontraindizierte begleitende Anwendungen: keine.
CYP2B6-Substrate:
Vadadustat erwies sich bei In-vitro-Experimenten als Induktor von CYP2B6. Diese Wechselwirkung wurde jedoch nicht in vivo untersucht.
Die gleichzeitige Anwendung von Vadadustat mit Substraten von CYP2B6 (z. B. Efavirenz, Bupropion) kann die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel verändern und daher ist Vorsicht angezeigt, wenn Vadadustat gleichzeitig mit CYP2B6-Substraten angewendet wird.
CYP2C9-Substrate
Die gleichzeitige Anwendung von Vadadustat (600 mg) mit Celecoxib (200 mg) erhöhte die Cmax und AUC von Celecoxib um 60 % bzw. 11 %. Patienten, die Warfarin oder andere CYP2C9-Substrate (z B. Phenytoin) mit einem engen therapeutischen Fenster erhielten, müssen daher vorsichtig behandelt und im Hinblick auf übermässige Wirkungen evaluiert werden, wenn eine Behandlung mit Vadadustat durchgeführt wird.
CYP3A4-Substrate
Auf der Grundlage von In-vitro-Daten kann Vadadustat ein Potenzial zur Downregulierung von CYP3A4 haben. Die gleichzeitige Anwendung von Vadadustat mit CYP3A4-Substraten kann deren Pharmakokinetik möglicherweise verändern; daher ist Vorsicht angezeigt, wenn Vadadustat gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten angewendet wird.
CYP2C8-Substrate
Auf der Grundlage von In-vitro-Daten kann Vadadustat CYP2C8 hemmen und daher die Exposition gegenüber gleichzeitig angewendeten CYP2C8-Substraten erhöhen; daher ist Vorsicht angezeigt, wenn Vadadustat gleichzeitig mit CYP2C8-Substraten angewendet wird.
Sonstige Interaktionen
BCRP-Substrate und bestimmte Statine
Bei gleichzeitiger Anwendung kann Vadadustat die AUC von BCRP-Substraten erhöhen. Wenn gleichzeitig BCRP-Substrate verordnet werden, kann möglicherweise eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel erforderlich sein. Folgende Substanzen wurden untersucht (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Potenzielle klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen zwischen Vadadustat und BCRP-Substraten und ausgewählten Statinen

Neben Sulfasalazin, Simvastatin und Rosuvastatin ist auch bei gleichzeitig angewendeten BCRP-Substraten wie Fluvastatin, Nelfinavir, Pitavastatin und Topotecan eine Überwachung auf Anzeichen von übermässigen Wirkungen erforderlich und möglicherweise muss auch die Dosis dieser Arzneimittel reduziert werden.
OAT3-Substrate
Bei gleichzeitiger Anwendung kann Vadadustat die AUC von OAT3-Substraten erhöhen. Nach Gabe mehrerer Dosen Vafseo (einmal täglich 600 mg) erhöhte sich die AUC von Furosemid (40 mg) um das 2-Fache. Bei gleichzeitiger Anwendung von OAT3-Substraten wie z. B. Famotidin, Furosemid, Methotrexat, Olmersartan, Sitagliptin und Zidovudin ist eine Überwachung auf Anzeichen von übermässigen Wirkungen erforderlich.
Bei einem gleichzeitig angewendeten OAT3-Substrat kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Vadadustat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Vafseo während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Vadadustat in die Muttermilch übergeht. Die vorliegenden pharmakokinetischen Daten bei Tieren zeigten, dass Vadadustat in die Milch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Vafseo zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Zum Einfluss einer Vadadustat-Exposition auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine Auswirkungen von Vadadustat auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Vafseo hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Angaben zu unerwünschten Wirkungen basieren auf gepoolten Daten aus vier aktiv kontrollierten Studien zu DD-CKD und NDD-CKD bei 3’686 mit Vadadustat und 3’687 mit Darbepoetin alfa behandelten Patienten, wobei 2’923 davon mindestens 6 Monate und 2’011 mehr als ein Jahr mit Vadadustat behandelt wurden. Die mit Vadadustat behandelte Population war 19 bis 104 Jahre alt, 51,2 % waren Männer, und der prozentuale Anteil kaukasischer, hispanischer, schwarzer (einschliesslich afroamerikanischer) und asiatischer Patienten lag bei 66 %, 35,6 %, 20,3 % bzw. 5,4 %.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei mit Vadadustat behandelten DD- bzw. NDD-Patienten mit CKD waren Hypertonie (11,1 % / 16,0 %), Diarrhö (12,7 % / 13,9 %) und thromboembolische Ereignisse (13,7 % / 6,9 %).
Aufgrund des Studiendesigns (aktiver Komparator Darbepoetin) kann nicht ausgeschlossen werden, dass unter Vafseo andere unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) auftreten als unter Placebo. Dies betrifft vor allem die UAW, die bei ESA bekannt sind (wie z. B. Tumore). Die Interpretation einer vergleichbaren (oder nur geringfügig niedrigeren) Inzidenz dieser UAW bei Patienten, die mit Vadadustat behandelt werden (vs. Behandlung mit Darbepoetin), muss mit Vorbehalt erfolgen.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Alle UAW sind nach Systemorganklasse (SOC) und Häufigkeit aufgeführt:
«sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1’000, <1/100); «selten» (≥1/10’000, <1/1’000); «sehr selten» (<1/10’000); «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach absteigendem Schweregrad geordnet.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Thromboembolische Ereignisse
Schlaganfälle traten bei 0,8 % vs. 0,9 % (0,5 vs. 0,5 Ereignisse/100 Patientenjahre [PJ]) der DD-CKD-Population und bei 0,9 % vs. 0,9 % (0,5 vs. 0,5 Ereignisse/100 PJ) der NDD-CKD-Population in der Vadadustat- bzw. Darbepoetin-alfa-Gruppe auf.
Tiefe Venenthrombosen (DVT) traten bei 0,7 % vs. 0,5 % (0,4 vs. 0,3 Ereignisse/100 PJ) der DD-CKD-Population und bei 0,6 % vs. 0,6 % (0,4 vs. 0,3 Ereignisse/100 PJ) der NDD-CKD-Population in der Vadadustat- bzw. Darbepoetin-alfa-Gruppe auf.
Lungenembolien traten bei 0,3 % vs. 0,5 % (0,2 vs. 0,3 Ereignisse/100 PJ) der DD-CKD-Population und bei 0,3 % vs. 0,2 % (0,2 vs. 0,1 Ereignisse/100 PJ) der NDD-CKD-Population in der Vadadustat- bzw. Darbepoetin-alfa-Gruppe auf.
Transitorische ischämische Attacken traten bei 0,8 % vs. 0,4 % (0,5 vs. 0,3 Ereignisse/100 PJ) der DD-CKD-Population und bei 0,7 % vs. 0,3 % (0,4 vs. 0,2 Ereignisse/100 PJ) der NDD-CKD-Population in der Vadadustat- bzw. Darbepoetin-alfa-Gruppe auf.
Akute Myokardinfarkte traten bei 4,3 % vs. 4,2 % (3,1 vs. 2,9 Ereignisse/100 PJ) der DD-CKD-Population und bei 3,8 % vs. 2,9 % (2,2 vs. 1,8 Ereignisse/100 PJ) der NDD-CKD-Population in der Vadadustat- bzw. Darbepoetin-alfa-Gruppe auf.
Thrombosen im Zusammenhang mit arteriovenösen Transplantaten traten bei 1,1 % vs. 1,1 % (0,9 vs. 1,0 Ereignisse/100 PJ) der DD-CKD-Population in der Vadadustat- bzw. Darbepoetin-alfa-Gruppe auf.
Thrombosen im Zusammenhang mit arteriovenösen Fisteln traten bei 3,0 % vs. 2,3 % (2,1 vs. 1,6 Ereignisse/100 PJ) der DD-CKD-Population in der Vadadustat- bzw. Darbepoetin-alfa-Gruppe auf.
Zu Informationen bezüglich der Risiken in Hinblick auf kardiovaskuläre Ereignisse, Mortalität, und Thromboembolie siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakodynamik».
Kardiovaskuläre Sicherheit – dialysepflichtige CKD-Patienten
Das Auftreten schwerwiegender unerwünschten kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) wurde im Rahmen der langfristigen Sicherheitsbewertung in den beiden globalen Wirksamkeitsstudien bei DD-CKD-Patienten untersucht. Vadadustat erreichte den zusammengesetzten primären Sicherheitsendpunkt, der für die globale Studienpopulation definiert war als Nichtunterlegenheit von Vadadustat gegenüber Darbepoetin alfa hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten von MACE (Nichtunterlegenheitsspielraum 1,3 [das HR (95 %-KI) betrug 0,96 (0,83; 1,11)]). Die Ergebnisse stimmten für den primären Endpunkt und die einzelnen Komponenten des primären Endpunkts überein (siehe Tabelle 4). Die Ergebnisse für den primären MACE-Endpunkt wurden auch durch die Ergebnisse der wichtigsten sekundären Endpunkte unter Verwendung erweiterter MACE-Definitionen unterstützt. Diese Ergebnisse zeigten, dass Vadadustat im Vergleich zu Darbepoetin die Zeit bis zum Auftreten von MACE mit stationärer Behandlung wegen Herzinsuffizienz, von MACE mit thromboembolischen Ereignissen mit Ausnahme des Gefässzugangs, von kardiovaskulären (CV) MACE (Mortalität beliebiger Ursache, nicht-letaler MI und nicht-letaler Schlaganfall), von CV-bedingtem Tod oder von Tod beliebiger Ursache nicht verringerte.
Tabelle 4: INNO2VATE Analyse* des zusammengesetzten, 3 Punkte umfassenden MACE-Endpunktes und der individuellen kardiovaskulären Endpunkte

*Die MACE-Analysen wurden an randomisierten Patienten durchgeführt, die mindestens eine Dosis der Studienbehandlung erhielten.
KI: Konfidenzintervall; MACE: schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse.
Kardiovaskuläre Sicherheit – nicht-dialysepflichtige CKD-Patienten
Die Inzidenz von MACE wurde im Rahmen der langfristigen Sicherheitsbewertung in den beiden globalen Wirksamkeitsstudien bei NDD-CKD-Patienten untersucht. Vadadustat erreichte nicht den zusammengesetzten primären Sicherheitsendpunkt, der als Nichtunterlegenheit von Vadadustat gegenüber Darbepoetin alfa hinsichtlich der Zeit bis zum ersten Auftreten von MACE (Mortalität beliebiger Ursache, nicht-letaler Herzinfarkt oder nicht-letaler Schlaganfall) für die globale Studienpopulation definiert war. Die HR (95 %-KI) lag bei 1,17 (1,012; 1,36), wobei die obere Grenze die vorab festgelegte Nichtunterlegenheitsgrenze von 1,3 überschritt (siehe Tabelle 5). Der Unterschied zwischen den beiden Behandlungen in Bezug auf MACE (38 Patienten bzw. 2,1 %) war in erster Linie auf nicht-letale MI (22 Patienten (1,3 %)) und die Mortalität beliebiger Ursache (10 Patienten (0,5 %)) zurückzuführen.
Tabelle 5: PRO2TECT-Analyse* des zusammengesetzten, 3 Punkte umfassenden MACE-Endpunkts und der individuellen kardiovaskulären Endpunkte

* Die MACE-Analysen wurden an randomisierten Patienten durchgeführt, die mindestens eine Dosis der Studienbehandlung erhielten.
KI: Konfidenzintervall; MACE: schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse
Erhöhte Leberenzyme und Bilirubin im Blut erhöht
Auf Vadadustat zurückzuführende Leberzellschädigungen wurden in der gepoolten Population gelegentlich berichtet (bei weniger als 0,2 % der DD-CKD- und NDD-CKD-Patienten). Die Mehrzahl der Ereignisse war nicht schwerwiegend, und alle Ereignisse waren asymptomatisch und klangen nach Absetzen von Vadadustat ab. Der Zeitpunkt des Auftretens lag im Allgemeinen innerhalb der ersten 3 Monate der Behandlung. Abnormale Leberenzymwerte: erhöhte ALT- (3 x ULN), AST- (3 x ULN) und Bilirubin-Werte (2 x ULN) wurden bei 1,8 %, 1,8 % bzw. 0,3 % der mit Vadadustat behandelten Patienten beobachtet.
Bei einem NDD-CKD-Patienten gab es in einer klinischen Studie ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis in Form einer Leberzellschädigung mit Gelbsucht, die etwa 8 Wochen nach dem Beginn der Behandlung mit Vadadustat auftrat. Dieser Fall war multifaktoriell bedingt und das Ereignis bildete sich zurück, nachdem Vadadustat und andere begleitende Arzneimittel abgesetzt wurden. Dieser Einzelfall erfüllte nicht die Kriterien des Hy'schen Gesetzes, da dem Bilirubinanstieg ein signifikanter Anstieg der alkalischen Phosphatase (ALP) vorausging, was auf eine Cholestase als Mitursache für den Bilirubinanstieg hinweist.
Krampfanfälle
Bei DD-CKD-Patienten traten bei 1,6 % (1,1 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Vadadustat-Gruppe und bei 1,6 % (1,3 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Darbepoetin alfa-Gruppe Krampfanfälle auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei NDD-CKD-Patienten traten bei 0,7 % (0,4 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Vadadustat-Gruppe und bei 0,8 % (0,5 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Darbepoetin alfa-Gruppe Krampfanfälle auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Eine Überdosierung von Vadadustat kann zu einer Verlängerung der pharmakologischen Wirkungen führen, etwa zu erhöhten Hb-Werten und sekundärer Polycythämie.
Behandlung
Symptome einer Überdosierung von Vadadustat sollen klinisch angemessen behandelt (z. B. Reduktion der Vafseo-Dosis oder Absetzen von Vafseo), sorgfältig überwacht und entsprechend der klinischen Indikation behandelt werden. Durch Dialyse werden etwa 16 % der Vadadustat-Dosis beseitigt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B03XA08; Antianämika; andere Antianämika.
Wirkungsmechanismus
Vadadustat stabilisiert den Hypoxie-induzierten Faktor (HIF) durch Inhibition von an der Degradation des Transkriptionsfaktors beteiligten Prolylhydroxylasen (PH1, PH2, PH3). Die darauffolgende intrazelluläre Akkumulation von HIF-α und seine nukleären Translokation bewirken letztlich eine Erhöhung der Transkription HIF-regulierter Gene. Unter anderem wird die endogene Erythropoetin (EPO)-Produktion angeregt und die Mobilisierung von Eisen sowie die Bildung von Erythrozyten erhöht, was zu einem allmählichen Anstieg des Hb-Werts führt (siehe Abbildungen 1 und 2).
Pharmakodynamik
Nach einmaliger Gabe einer Dosis Vadadustat (80 mg bis 1’200 mg) an gesunde männliche Probanden wurde ein dosisabhängiger EPO-Anstieg beobachtet.
Kardiale Elektrophysiologie
Vadadustat führte nach Gabe einer Dosis von 600 mg und 1’200 mg nicht zu einer klinisch relevanten Verlängerung der QTc-Zeit.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vadadustat bei einmal täglicher Anwendung zur Behandlung von Anämie bei erwachsenen Patienten mit CKD wurde im Vergleich zu Darbepoetin alfa in globalen, multizentrischen, randomisierten, aktiv kontrollierten, unverblindeten Nichtunterlegenheitsstudien mit 3’923 dialysepflichtigen und 3’476 nicht-dialysepflichtigen Patienten nachgewiesen.
Patienten mit der Diagnose NDD-CKD und einer eGFR > 60 ml/min/1,73 m2 auf der Grundlage der Kreatinin-Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration von 2009 beim Screening waren von den pivotalen Studien ausgeschlossen.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Vadadustat mit einer Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich oder Darbepoetin alfa, das subkutan oder intravenös gemäss den Verschreibungsinformationen über 52 Wochen verabreicht wurde, um die Wirksamkeitsendpunkte zu bewerten. Um den Hb-Zielwert der Patienten zu erreichen, wurde Vadadustat in 150mg-Schritten bis zu einer Höchstdosis von 600 mg titriert. Zur Langzeituntersuchung der Sicherheit wendeten die Patienten die Studienbehandlung nach den 52 Wochen bis zum Erreichen der ereignisbasierten Endpunkte für MACE weiter an. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war in jeder der Studien die Differenz der mittleren Hb-Veränderungen zwischen Baseline und der primären Auswertungsphase (Woche 24 bis 36). Der wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war die Differenz der mittleren Hb-Veränderungen zwischen Baseline und der sekundären Auswertungsphase (Woche 40 bis 52). Der primäre Sicherheitsendpunkt war die Zeit bis zum ersten MACE. MACE war definiert als Mortalität jeglicher Ursache, nicht-letaler MI oder nicht-letaler Schlaganfall.
Anämietherapie bei dialysepflichtigen Patienten
Es wurden zwei Studien (INNO2VATE 1 und INNO2VATE 2) mit erwachsenen dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit Hb-Ausgangswerten von 8,0 bis 11,0 g/dl in den USA und 9,0 bis 12,0 g/dl ausserhalb der USA durchgeführt. An INNO2VATE 1 nahmen Patienten mit inzidenter dialysepflichtiger chronischer Nierenerkrankung teil, die innerhalb von 16 Wochen nach Beginn ihrer Studienteilnahme eine Dialysebehandlung aufnahmen und nicht mit ESA vorbehandelt waren, ESA zuvor nur in begrenztem Masse angewendet hatten oder ESA zur Erhaltungstherapie anwendeten. An INNO2VATE 2 nahmen Patienten teil, die seit mehr als 12 Wochen eine stabile Dialyse erhielten und von einer vorherigen ESA-Therapie auf Vadadustat umgestellt worden waren. In beiden Studien war Vadadustat Darbepoetin alfa im Hinblick auf die Korrektur und Aufrechterhaltung bzw. Aufrechterhaltung der Hb-Spiegel innerhalb regional spezifischer Hb-Zielbereiche (10,0 bis 11,0 g/dl in den USA und 10,0 bis 12,0 g/dl in Europa und dem Rest der Welt) in den Wochen 24 bis 36 und den Wochen 40 bis 52 bei erwachsenen dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Anämie nicht unterlegen. Die Ergebnisse hinsichtlich der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte sind in Tabelle 6 aufgeführt. Die Entwicklung des Hb-Werts während der Behandlung in einzelnen Studien ist in Abbildung 1 und Abbildung 2 gezeigt. Eine Untersuchung verschiedener Subgruppen, die nach Alter, Geschlecht, ethnischer Abstammung und Region gebildet wurden, ergab in diesen Subgruppen keine Unterschiede beim Ansprechen auf Vadadustat.
Tabelle 6 INNO2VATE-STUDIEN

Abbildung 1: Mittelwert (+/-SD) der Veränderung des Hb-Werts (g/dl) gegenüber Baseline in Studie INNO2VATE 1 bei gelegentlicher Dialyse

Abbildung 2: Mittelwert (+/-SD) der Veränderung des Hb-Werts (g/dl) gegenüber Baseline in Studie INNO2VATE 2 bei vorherrschender Dialyse

Pharmakokinetik

Absorption
Vadadustat wird nach einmaliger und wiederholter oraler Gabe rasch resorbiert. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration im Plasma (Tmax) beträgt ca. 2 bis 3 Stunden. Nach wiederholter Gabe wurde keine relevante Akkumulation beobachtet.
Distribution
Vadadustat wird in hohem Masse an Proteine gebunden (≥ 99,5 % im menschlichen Plasma). Es findet keine Distribution von Vadadustat in Erythrozyten statt.
Metabolismus
Vadadustat wird vorrangig per Glucuronidierung durch UDP-Glucuronosyltransferase(UGT)-Enzyme zu O-Glucuronid-Konjugaten metabolisiert.
Elimination
Verglichen mit gesunden Probanden war bei Patienten mit NDD-CKD ein Anstieg der mittleren Halbwertszeit von 4,8 auf 7,9 Stunden zu verzeichnen. Bei Patienten, die eine chronische Hämodialyse erhielten, war die Halbwertszeit mit 9,2 Stunden nur geringfügig länger. Nach einmaliger oraler Gabe einer Dosis von 650 mg radioaktiv markiertem Vadadustat an gesunde Erwachsene wurden 85,9 % der Dosis wieder aufgefunden (58,9 % im Urin und 26,9 % im Stuhl). Weniger als 1 % des Vadadustats (unveränderte Form) wurden den Urin und ca. 9 % über den Stuhl ausgeschieden.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik (AUC und Cmax) von Vadadustat ist linear und zeigte nach einmaliger Gabe von Dosen von 80 mg bis 1’200 mg einen dosisproportionalen Anstieg.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Daten von 8 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) verzeichneten eine leichte Erhöhung der AUC (6 %), von der keine klinische Relevanz zu erwarten ist. Die Halbwertszeit und die scheinbare Gesamtkörper-Clearance von Vadadustat waren bei Personen mit normaler Leberfunktion und Personen mit mässig eingeschränkter Leberfunktion vergleichbar. Es wird jedoch empfohlen, Vadadustat in dieser Patientengruppe mit Vorsicht anzuwenden. Bei stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) wurde Vadadustat nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Bei nicht-dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung nahm die Clearance von Vadadustat mit sinkender geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (eGFR) ab, und bei Dialysepatienten war die Exposition um ca. das 2-Fache höher als bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit DD-CKD waren mit Blick auf die Pharmakokinetik (Cmax, AUC oder mittlere Halbwertszeit) keine wesentlichen Unterschiede zu beobachten, wenn Vadadustat 4 Stunden vor oder 2 Stunden nach der Dialyse verabreicht wurde.
Alter, Geschlecht, ethnische Abstammung und Körpergewicht
Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keine klinisch relevanten Auswirkungen von Alter (19 bis 104 Jahre), Geschlecht, ethnischer Abstammung oder Körpergewicht (47 bis 118 kg) auf die Pharmakokinetik von Vadadustat.
Eine Sensitivitätsanalyse für die Extremwerte des Körpergewichts (30,1 bis 204 kg) zeigte, dass der Algorithmus zur Dosistitration zu vorhergesagten Hb-Werten an den Grenzen des vorab festgelegten Fensters von 10 bis 12 g/dl führte. Daher wird keine Dosisanpassung bei Körpergewicht-Extremwerten vorgeschlagen.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Toxizität bei wiederholter Gabe
In präklinischen Studien wurden bei Mäusen, Ratten, Kaninchen und Hunden Todesfälle aufgrund von überschiessenden pharmakologischen Wirkungen wie Polycythämie und Hyperviskosität des Blutes beobachtet, die bei klinisch relevanten Dosen (ab der Exposition eines Vielfachen von 0,04 bis zur empfohlenen therapeutischen Höchstdosis von 600 mg) zu Thrombosen und Organinfarkten führten.
Kanzerogenität
In Langzeitstudien zur Kanzerogenität bei Ratten (Dauer von 2 Jahren) und transgenen rasH2-Mäusen (Dauer von 6 Monaten) ergaben sich bei den höchsten getesteten Vadadustat-Dosen keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial (keine behandlungsbedingten Tumoren). Die Exposition (AUC) bei Ratten bzw. Mäusen lag jedoch unterhalb der maximalen Humanexposition (MRHD) von 600 mg/kg so dass ein Malignitätsrisiko nicht ausgeschlossen werden kann und die klinische Bedeutung derzeit noch unklar ist.
Reproduktionstoxizität
Studien zur Toxizität in Bezug auf die embryofetale Entwicklung zeigen, dass Vadadustat, das trächtigen Ratten und Kaninchen verabreicht wurde, bei beiden Spezies bis zur höchsten getesteten Dosis, die dem 1,7- bzw. 0,16-fachen der menschlichen Exposition bei der Dosis von 600 mg (basierend auf die AUC bei MRHD in NDD-CKD Patienten), nicht teratogen war. Leichte Auswirkungen auf die Entwicklung waren lediglich bei der Ratte bei einer Dosis vom 1,7-Fachen der menschlichen Exposition bei einer Dosis von 600 mg zu verzeichnen. Diese zeigten sich in Form einer Abnahme des fetalen Körpergewichts um 6-7 % und einer erhöhten Inzidenz einer verminderten skelettalen Ossifikation, wobei beide dieser Effekte auf die Abnahme des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme bei den trächtigen Muttertieren zurückgeführt wurden. In einer Dosisfindungsstudie an Ratten wurde bei Dosen, die eine signifikante maternale Toxizität verursachten, ein Anstieg der Postimplantationsverluste unter ≥ 120 mg/kg/Tag und ein vermindertes fetales Körpergewicht unter 240 mg/kg/Tag festgestellt, aber keine Teratogenität.
An weiblichen und männlichen Ratten wurden mit Dosen von 40 bis 120 mg/kg/Tag Reproduktionstoxizitätsstudien zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung sowie zur prä- und postnatalen Entwicklung durchgeführt. Vadadustat hatte in diesen Studien keinen Einfluss auf die Fertilität oder Entwicklung der Nachkommen.
Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
Eine 10-wöchige Studie zur Toxizität in juvenilen Ratten mit Dosen von 5 bis 80 mg/kg/Tag ergab ausser den Ergebnissen über die Sicherheit, die bereits bei erwachsenen Ratten nach wiederholter Verabreichung von Vadadustat beobachtet wurden, keine neuen Erkenntnisse.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68862 (Swissmedic)

Packungen

Vafseo 150 mg
Packung mit 28 Filmtabletten, 2 Blisterpackungen [A]
Packung mit 98 Filmtabletten, 7 Blisterpackungen [A]
Vafseo 300 mg
Packung mit 28 Filmtabletten, 2 Blisterpackungen [A]
Packung mit 98 Filmtabletten, 7 Blisterpackungen [A]
Vafseo 450 mg
Packung mit 28 Filmtabletten, 2 Blisterpackungen [A]
Packung mit 98 Filmtabletten, 7 Blisterpackungen [A]

Zulassungsinhaberin

Salmon Pharma GmbH, Basel

Stand der Information

August 2024