Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Gesamtsicherheitsprofil von Akeega basiert auf Daten aus der Kohorte 1 der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (MAGNITUDE), bei welcher 423 mCRPC Patienten mit HRR-Genveränderungen eingeschlossen waren. 212 der Patienten wurden in den Niraparib-plus-AAP-Arm aufgenommen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades, die bei > 10 % der Patienten unter Niraparib plus AAP auftraten, waren Anämie (52,4 %), Hypertonie (34,0 %), Obstipation (34,0 %), Fatigue (31,1 %), Übelkeit (25,0 %), Thrombozytopenie (24,1 %), Dyspnoe (18,9 %), Arthralgie (18,4 %), Rückenschmerzen (17,9 %), Asthenie (17,0 %), Neutropenie (16,0 %), verminderter Appetit (15,6 %), Hypokaliämie (15,6 %), Erbrechen (15,1 %), Schwindelgefühl (13,2 %), Bauchschmerzen (12,7 %), Hyperglykämie (12,7 %), erhöhte alkalische Phosphatase-Werte im Blut (11,8 %), Gewichtsabnahme (11,8 %), Schlaflosigkeit (11,3 %) Leukopenie (10,8 %), Lymphopenie (10,8 %), erhöhte Kreatininwerte im Blut (10,4 %), periphere Ödeme (10,4 %) und Harnwegsinfektion (10,4 %). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3-4 waren Anämie (30,7 %), Hypertonie (16,5 %), Thrombozytopenie (8,5 %), Neutropenie (6,6 %) und erhöhte alkalische Phosphatase-Werte im Blut (5,7 %) und Hypokaliämie (5,7 %).
In der Tabelle 3 sind die unerwünschten Wirkungen, die im Niraparib-plus-AAP-Arm der MAGNITUDE-Studie mit einer absoluten Erhöhung der Häufigkeit um ≥1 % im Vergleich zu Placebo und AAP auftraten oder bei denen es sich um Ereignisse von besonderem Interesse handelte, aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100) und selten (≥1/10'000, < 1/1'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit angegeben.
Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen in der Studie MAGNITUDE

a Die angegebenen Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen basieren auf dem placebokontrollierten Zeitraum der klinischen Studie
b Einschliesslich kongestives Herzversagen, Cor pulmonale, Funktionsstörung des linken Ventrikels
c Einschliesslich koronare Herzerkrankung, akutes Koronarsyndrom
d Einschliesslich Ober- und Unterbauchschmerzen
e Einschliesslich akute, Hepatitis, hepatische Zytolyse, Leberversagen
f Einschliesslich Ausschlag, Erythem, Dermatitis, makulo-papulöser Hautausschlag, juckender Ausschlag
g Einschliesslich Osteoporose und osteoporosebedingte Frakturen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden für die Wirkstoffe von Akeega berichtet, wurden aber in Kohorte 1 der Studie MAGNITUDE nicht beobachtet: Myopathie, Rhabdomyolyse, Nebenniereninsuffizienz und allergische Alveolitis, Panzytopenie, febrile Neutropenie, anaphylaktische Reaktion, PRES, hypertensive Krise, AML/myelodysplastisches Syndrom.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Hämatologische Toxizitäten
Hämatologische Toxizitäten (Anämie, Thrombozytopenie, und Neutropenie), einschliesslich Laborbefunde sind die häufigsten Nebenwirkungen, die auf Niraparib (einem Bestandteil von Akeega) zurückzuführen sind. Diese Toxizitäten traten im Allgemeinen innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate auf.
Die folgenden hämatologischen Parameter wurden in der MAGNITUDE-Studie und anderen Studien mit Akeega als Einschlusskriterien verwendet: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1'500 Zellen/μl; Thrombozyten ≥100'000 Zellen/μl und Hämoglobin ≥9 g/dl. Hämatologische unerwünschte Wirkungen wurden durch Laborwertkontrolle und Dosisanpassungen behandelt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Anämie
Anämie war die häufigste Nebenwirkung (52 %) in der MAGNITUDE-Studie, und das am häufigsten beobachtete Ereignis der Grade 3-4 (30,7 %). Die Anämie trat früh im Verlauf der Therapie auf (mediane Zeit bis zum Auftreten: 64 Tage). In der MAGNITUDE-Studie kam es bei 24,1 % der Patienten zu Dosisunterbrechungen und bei 13,7 % der Patienten zu Dosisreduktionen. 27 % der Patienten erhielten mindestens eine Transfusion von roten Blutkörperchen bei Anämie. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten (2,8 %) war aufgrund von Anämie ein Behandlungsabbruch erforderlich.
Thrombozytopenie
In der MAGNITUDE-Studie entwickelten 24,1 % der behandelten Patienten eine Thrombozytopenie, 8,5 % der Patienten wiesen eine Thrombozytopenie der Grade 3–4 auf. Die mediane Zeit von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten betrug 71 Tage. In der MAGNITUDE-Studie wurde Thrombozytopenie mit Dosisanpassung (Dosisunterbrechung bei 11,3 % und Dosisreduktion bei 2,8 %) und bei Bedarf mit Thrombozytentransfusion (bei 3,8 %) behandelt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei 0,5 % der Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Bei 1,9 % der Patienten in der MAGNITUDE-Studie kam es zu einem Blutungsereignis.
Neutropenie
In der MAGNITUDE-Studie kam es bei 16,0 % der Patienten zu einer Neutropenie, bei 6,6 % der Patienten trat eine Neutropenie der Grade 3–4 auf. Die mediane Zeit von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten einer Neutropenie betrug 65 Tage. Die Neutropenie führte bei 6,6 % der Patienten zu einer Unterbrechung der Behandlung und bei 1,4 % zu einer Dosisreduktion. Es gab keine Behandlungsabbrüche aufgrund von Neutropenie. In der MAGNITUDE-Studie hatten 0,9 % der Patienten gleichzeitig eine Infektion.
Hypertonie
Hypertonie ist eine unerwünschte Wirkung beider Wirkstoffe von Akeega, und Patienten mit nicht eingestellter Hypertonie (persistierender systolischer Blutdruck [BD] ≥160 mmHg oder diastolischer BD ≥100 mmHg) waren in allen Kombinationsstudien von der Teilnahme ausgeschlossen. Hypertonie lag bei 34,0 % der Patienten vor und war bei 16,5 % von Grad ≥3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Hypertonie betrug 60,5 Tage. Hypertonie wurde mit Begleitmedikation behandelt.
Der Blutdruck der Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit Akeega eingestellt sein, und während der Behandlung sollte eine Blutdrucküberwachung erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kardiale Ereignisse
Abirateronacetat, ein Bestandteil von Akeega, erhöht den Mineralokortikoidspiegel und birgt ein Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Eine frühere Androgendeprivationstherapie (ADT) sowie fortgeschrittenes Alter sind zusätzliche Risiken für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Ein Mineralokortikoid-Überschuss kann Bluthochdruck, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention verursachen. Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte sollten klinisch entsprechend eingestellt werden, und es sollte eine angemessene Behandlung der Symptome stattfinden. Bei einer klinisch signifikanten Verschlechterung der Herzfunktion ist zu erwägen, die Behandlung mit Akeega zu beenden.
Das häufigste schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignis [MACE (ischämische Herzkrankheit, Herzinsuffizienz)] in der MAGNITUDE-Studie war ischämische Herzkrankheit (5,2 %). Bei 2,8 % der Patienten wurde auch Herzinsuffizienz berichtet.
Darüber hinaus wurden bei 13,2 % der Patienten Arrhythmien berichtet. Dabei handelte es sich hauptsächlich um Ereignisse niedrigen Schweregrades wie Palpitationen, Tachykardien und atriale Arrhythmien.
Das Management kardialer Risikofaktoren (einschliesslich Bluthochdruck, Dyslipidämie und Diabetes) sollte bei Patienten unter Behandlung mit Akeega optimiert werden, und diese Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Herzerkrankung überwacht werden.
Hepatotoxizität
Hepatotoxizität gilt als wichtiges bekanntes Risiko von Abirateronacetat, einem Bestandteil von Akeega. Der Mechanismus der Hepatotoxizität von Abirateronacetat ist nicht vollständig geklärt. Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (NCI-Klassifikation) und Patienten mit Leberzirrhose der Child- Pugh-Klasse B oder C waren von der Teilnahme an Studien mit Akeega Kombinationsbehandlung ausgeschlossen.
In der MAGNITUDE-Studie und allen klinischen Studien mit Kombinationsbehandlung wurde das Hepatotoxizitätsrisiko durch den Ausschluss von Patienten mit Hepatitis oder signifikant auffälligen Leberfunktionswerten (Gesamtbilirubin im Serum ≤1,5 × ULN oder direktes Bilirubin ≤1 × ULN und AST oder ALT ≤3 × ULN) zum Studienbeginn minimiert.
Die Gesamtinzidenz von Hepatotoxizität in der MAGNITUDE-Studie war ähnlich zwischen den Studienarmen Akeega (14,2 %) und Placebo plus AAP (12,8 %) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei den meisten dieser Ereignisse handelte es sich um niedriggradige Serumaminotransaminase-Erhöhungen. Bei 1,4 % der Patienten traten Ereignisse von Grad 3 auf und nur ein Patient (0,5 %) entwickelte ein Ereignis von Grad 4. Die Inzidenz von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE) betrug 1,4 %. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Hepatotoxizität betrug in der MAGNITUDE-Studie 43 Tage. Hepatotoxizität wurde bei 1,9 % der Patienten mit einer Unterbrechung der Dosis und bei 0,9 % der Patienten mit einer Dosisreduktion behandelt. In der MAGNITUDE-Studie wurde die Behandlung bei 0,9 % der Patienten aufgrund von Hepatotoxizität abgebrochen.
Die Serumaminotransferasen sollten vor Behandlungsbeginn, in den ersten drei Behandlungsmonaten alle zwei Wochen und danach während des ersten Jahres monatlich und anschliessend während der gesamten Behandlungsdauer alle zwei Monate gemessen werden. Auffällige Leberfunktionstests bei mit Akeega behandelten Patienten sind gezielt zu behandeln, wobei die Gabe von Akeega zu unterbrechen ist. Die Behandlung sollte erst wieder aufgenommen werden, nachdem die Leberfunktionstests zum jeweiligen Ausgangswert zurückgekehrt sind (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit einer Erhöhung der ALT oder AST > 20 x ULN sollte die Behandlung dauerhaft beendet werden. Bei Patienten, bei denen gleichzeitig ein Anstieg der ALT > 3 x ULN und des Gesamtbilirubins > 2 x ULN festgestellt wird, ohne dass dies auf eine Gallengangobstruktion oder andere Ursachen zurückzuführen ist, sollte die Behandlung dauerhaft beendet werden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.