Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
V10XX05
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere therapeutische Radiopharmazeutika
Physikalische Eigenschaften
Lutetium-177 zerfällt mit einer Halbwertszeit von 6.647 Tagen zu stabilem Hafnium-177 und emittiert hauptsächlich β--Strahlung mit einer maximalen Energie von 0.498 MeV (79%) und Photonenstrahlung (γ) von 0.208 MeV (11%) und 0.113 MeV (6.4%).
Die wichtigsten Strahlungen von Lutetium-177 sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4: Lutetium-177 Hauptstrahlungsarten

Tabelle 5 gibt einen Überblick über die radioaktiven Zerfallseigenschaften von Lutetium-177.
Tabelle 5: Physikalische Zerfallstabelle: Lutetium-177 Physikalische Halbwertszeit = 6.647 Tage

Wirkungsmechanismus
Der aktive Teil von Pluvicto/Pluvicto CA ist das Radionuklid Lutetium-177, das mit einem zielgerichteten Teil verbunden ist, der mit hoher Affinität an PSMA bindet, ein Transmembranprotein, das bei Prostatakrebs, einschliesslich mCRPC, stark exprimiert wird. Nach der Bindung von Pluvicto/Pluvicto CA an PSMA-exprimierende Krebszellen gibt die Beta-Minus-Emission von Lutetium-177 therapeutische Strahlung an die Zielzelle sowie an umliegende Zellen ab und führt zu DNA-Schäden, die zum Zelltod führen können.
Pharmakodynamik
Es liegen keine Daten über die Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan Beziehungen zwischen Exposition und Wirksamkeit und den zeitlichen Verlauf der pharmakodynamischen Reaktion vor.
Es liegen nur begrenzte Daten über die Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetra Beziehungen zwischen Exposition und Sicherheit sowie über den zeitlichen Verlauf der pharmakodynamischen Reaktion vor.
Unmarkiertes Vipivotid-Tetraxetan weist keine pharmakodynamische Aktivität auf.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Pluvicto bei Patienten mit progressivem, PSMA-positivem mCRPC wurde in VISION, einer randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie nachgewiesen. Achthunderteinunddreissig (N = 831) Patienten wurden randomisiert (2:1) und erhielten entweder Pluvicto 7400 MBq alle 6 Wochen für 4 bis 6 Dosen plus BSoC (N = 551) oder BSoC allein (N = 280). Patienten, die 4 Dosen Pluvicto erhalten hatten, wurden erneut auf Nachweise für ein Ansprechen, Anzeichen einer Restkrankheit und Verträglichkeit untersucht und konnten nach Ermessen des Arztes bis zu 2 weitere Dosen erhalten.
In Frage kamen Patienten mit PSMA-positivem mCRPC, einem Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2, mindestens einer metastatischen Läsion in der Computertomographie (CT), der Magnetresonanztomographie (MRT) oder der Knochenszintigraphie sowie einer ausreichenden Nieren-, Leber- und Hämatologiefunktion. Die progrediente Erkrankung wurde entweder anhand des Serum-PSA-Wertes oder anhand des Fortschreitens der Weichteil- oder Knochenerkrankung ermittelt. Geeignete Patienten mussten ausserdem mindestens einen AR-Signalweg-Hemmer, wie Abirateronacetat oder Enzalutamid, und 1 oder 2 vorherige Chemotherapien auf Taxanbasis erhalten haben (wobei eine Therapie als mindestens 2 Zyklen eines Taxans definiert war). Patienten mit instabilen symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems oder symptomatischer oder klinisch/radiologisch drohender Rückenmarkskompression waren nicht für die Studie zugelassen. Die Patienten unterzogen sich einer Gallium(68Ga)-Gozetotid-Positronenemissionstomographie (PET), um die PSMA-Expression in Läsionen zu bewerten, die nach zentralen Lesekriterien definiert wurden. Die in Frage kommenden Patienten mussten mindestens eine PSMA-positive Läsion aufweisen, die durch diesen Scan identifiziert wurde, und keine im CT/MRT messbaren Läsionen, die im PET-Scan keine oder nur eine geringe Aufnahme von Gallium (68Ga) Gozetotid aufwiesen.
Nach dem Ermessen des Arztes verabreichte BSoC umfassten: unterstützende Massnahmen wie Schmerzmittel, Flüssigkeitszufuhr, Bluttransfusionen usw.; Ketoconazol; Strahlentherapie bei lokalisiertem Prostatakrebs; auf Knochen ausgerichtete Wirkstoffe; androgenreduzierende Wirkstoffe; AR-Signalweg-Hemmer.
Die alternativen primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das röntgenologische progressionsfreie Überleben (rPFS) durch verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR) gemäss den Kriterien der PCWG3. Weiterer sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR) nach BICR gemäss den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.
Die demografischen Merkmale und der Ausgangszustand der Erkrankung waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen. Das Durchschnittsalter betrug 71 Jahre (Spanne: 40 bis 94 Jahre); 86.8% Weisse; 6.6% Schwarze oder Afroamerikaner; 2.4% Asiaten; 92.4% hatten ECOG PS0-1; 7.6% hatten ECOG PS2. Die Randomisierung wurde nach der Laktase-Dehydrogenase (LDH), dem Vorhandensein von Lebermetastasen, dem ECOG-PS-Score und der Einnahme eines AR-Signalweg-Hemmers als Teil der BSoC zum Zeitpunkt der Randomisierung stratifiziert. Zum Zeitpunkt der Randomisierung hatten alle Patienten (100.0%) mindestens eine vorherige Chemotherapie auf Taxanbasis erhalten und 41.2% der Patienten hatten zwei erhalten. Anhand der vorliegenden Daten kann keine Aussage zur Wirksamkeit von Pluvicto im Vergleich zu einer Taxan-Re-Exposition gemacht werden bei Patienten, welche bislang nur eine Taxan-haltige Chemotherapie erhalten hatten und für eine Chemotherapie in Frage gekommen wären, da Chemotherapie nicht Bestandteil des Vergleichsarm war. Zum Zeitpunkt der Randomisierung hatten 51.3% der Patienten bereits einen AR-Signalweg-Hemmer erhalten, 41.0% der Patienten hatten 2 und 7.7% der Patienten 3 oder mehr erhalten. Während des randomisierten Behandlungszeitraums erhielten 52.6% der Patienten in der Gruppe Pluvicto plus BSoC und 67.8% der Patienten in der Gruppe mit BSoC allein mindestens einen AR-Signalweg-Hemmer.
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit von VISION sind in Tabelle 6 dargestellt. Die endgültigen Analysen von OS und rPFS waren ereignisgesteuert und wurden nach dem Auftreten von 530 Todesfällen bzw. 347 Ereignissen durchgeführt. Die Interpretation des Ausmasses des rPFS-Effekts war aufgrund eines hohen Grades an Zensierungen durch frühzeitigen Studienabbruch in der Kontrollgruppe eingeschränkt.
Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse in VISION