Unerwünschte Wirkungen

Neu diagnostizierte akute myeloische Leukämie in Kombination mit Azacitidin
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Tibsovo bei Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie in Kombination mit Azacitidin beruht auf den Daten von 404 Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, die in klinischen Studien mit Tibsovo 500 mg einmal täglich behandelt wurden, entweder in Kombination (in der pivotalen Phase-III-Studie AG120-C-009, randomisiert und placebokontrolliert in Kombination mit Azacitidin und in einer nicht randomisierten, nicht kontrollierten Phase-I-Studie AG120-221-C-001 in Kombination mit Cytarabin und Daunorubicin oder Idarubicin) oder als Monotherapie (in der nicht randomisierten, nicht kontrollierten Phase-I-Studie AG120-C-001 und der Studie CS3010-101). Die mediane Dauer der Behandlung mit Tibsovo 500 mg einmal täglich betrug 4,5 Monate (Spanne: 0 bis 104).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, die mit Tibsovo in Kombination oder als Monotherapie behandelt wurden, waren Ermüdung (27 %), Erbrechen (25 %), verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (23 %), und Leukozytose (21 %).
Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, die mit Tibsovo in Kombination oder als Monotherapie behandelt wurden, waren das Differenzierungssyndrom (9 %), Leukozytose (5 %) und verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (4 %).
Bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, die mit Tibsovo als Monotherapie oder in Kombination behandelt wurden, betrug die Häufigkeit, mit der die Behandlung mit Ivosidenib aufgrund unerwünschter Wirkungen abgebrochen wurde, 4 %. Die unerwünschten Wirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten, waren intrakranielle Blutung (1 %), Guillain-Barré-Syndrom (< 1 %), Lungenembolie (< 1 %) und Thrombozytopenie (< 1 %).
Die Häufigkeit, mit der die Ivosidenib-Dosierung aufgrund von unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen unterbrochen wurde, die mindestens eine unerwünschte Wirkung aufwiesen, betrug 20 %. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zur Unterbrechung der Verabreichung führten, waren ein verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (7 %), ein Differenzierungssyndrom (3 %) und Neutropenie (4 %).
Eine Dosisreduktion infolge unerwünschter Wirkungen bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, die mit Tibsovo in Kombination oder als Monotherapie behandelt wurden, wurde bei 6 % der Patienten berichtet. Unerwünschte Wirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, waren verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (3 %), Neutropenie (2 %), Thrombozytopenie (1 %), verminderte Thrombozytenzahl (< 1 %), Differenzierungssyndrom (< 1 %) und Ermüdung (< 1 %).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen beruhen auf den Häufigkeiten behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse jeglicher Ursache, wobei ein Teil der Ereignisse für eine unerwünschte Wirkung andere Ursachen als Ivosidenib haben kann, wie die Krankheit, andere Arzneimittel oder davon unabhängige Ursachen.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und nach ihrer Häufigkeit gemäss folgender Konvention angeordnet:
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000). «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Zuvor behandeltes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Cholangiokarzinom
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Tibsovo bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertes Cholangiokarzinom beruht auf den Daten von 310 Patienten mit soliden Tumoren, die in klinischen Studien mit Tibsovo 500 mg einmal täglich als Monotherapie behandelt wurden (in der randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Pivotstudie AG120-C-005 und in der nicht randomisierten, nicht kontrollierten Phase-I-Studie AG120-C-002 sowie in der Studie AG120-881-C-001). Die mediane Dauer der Behandlung mit Tibsovo 500 mg einmal täglich betrug 3,7 Monate (Spanne: 0,1 bis 45,1).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit soliden Tumoren, die mit Tibsovo als Monotherapie behandelt wurden, waren Ermüdung (40 %), Übelkeit (33 %), Durchfall (31 %), Abdominalschmerzen (30 %), verminderter Appetit (20 %), Erbrechen (19 %), Anämie (15 %), Kopfschmerzen (15 %), Aszites (14 %) und Ausschlag (13 %).
Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit soliden Tumoren, die mit Tibsovo als Monotherapie behandelt wurden, waren Aszites (2 %), erhöhtes Bilirubin im Blut (1 %), Erbrechen (1 %), Hyperbilirubinämie (1 %) und cholestatischer Ikterus (1 %).
Bei Patienten mit soliden Tumoren, die mit Tibsovo behandelt wurden, betrug die Häufigkeit, mit der die Behandlung aufgrund unerwünschter Wirkungen abgebrochen wurde, 1 %. Die unerwünschten Wirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten, waren Aszites (< 1 %) und Hyperbilirubinämie (< 1 %).
Die Häufigkeit einer Dosisunterbrechung von Tibsovo aufgrund von unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit soliden Tumoren, die mit Tibsovo als Monotherapie behandelt wurden, betrug 13 %. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einer Dosisunterbrechung führten, waren Ermüdung (2 %), Hyperbilirubinämie (2 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (2 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (2 %), Übelkeit (2 %) und Erbrechen (2 %).
Dosisreduktionen aufgrund unerwünschter Wirkungen bei Patienten mit soliden Tumoren, die mit Tibsovo als Monotherapie behandelt wurden, wurden bei 2 % der Patienten berichtet. Die unerwünschten Wirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, waren ein verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (1 %), periphere Neuropathie (< 1 %), erhöhtes Bilirubin im Blut (< 1 %) und Ermüdung (< 1 %).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen beruhen auf den Häufigkeiten behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse jeglicher Ursache, wobei ein Teil der Ereignisse für eine unerwünschte Wirkung andere Ursachen als Ivosidenib haben kann, wie die Krankheit, andere Arzneimittel oder davon unabhängige Ursachen.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und nach Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000). «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Differenzierungssyndrom bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (siehe «Dosierung/ Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
In der pivotalen Studie AG120-C-009 trat bei 72 Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit Tibsovo in Kombination mit Azacitidin behandelt wurden, bei 14 % ein Differenzierungssyndrom auf, wobei die mediane Dauer bis zum Auftreten des Differenzierungssyndroms 20 Tage betrug. Ein Differenzierungssyndrom trat ab den 3. Tag und bis zu einem Monat nach Beginn der Behandlung mit oder ohne begleitende Leukozytose auf. Kein Patient brach die Behandlung mit Ivosidenib aufgrund eines Differenzierungssyndroms ab, und eine Dosisunterbrechung (3 %) zur Behandlung der Anzeichen/Symptome war nur bei einer Minderheit der Patienten erforderlich. Bei allen 10 Patienten mit einem Differenzierungssyndrom verschwand dieses nach der Behandlung oder Absetzen von Tibsovo. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Differenzierungssyndroms betrug 20 Tage. Im Studienprogramm trat das Differenzierungssyndrom ab dem dritten Tag und bis zu 46 Tage nach Beginn der Behandlung mit Ivosidenib in Kombination auf.
In der klinischen Studie AG120-C-005 wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom kein Fall eines Differenzierungssyndroms berichtet.
Verlängerung des QTc-Intervalls (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»)
In der pivotalen Studie AG120-C-009 wurde bei 72 Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit Ivosidenib in Kombination mit Azacitidin behandelt wurden, bei 22 % ein verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm beobachtet; bei 11 % traten Reaktionen vom Grad 3 oder höher auf. Auf der Grundlage der EKG-Analyse zeigten 17 % der mit Ivosidenib in Kombination mit Azacitidin behandelten Patienten, die nach der Erstbeurteilung mindestens ein EKG hatten, ein QTc-Intervall > 500 ms und 26 % eine Zunahme im Vergleich zum ursprünglichen QTc-Intervall von > 60 ms. Ein Prozent (1 %) der Patienten brach die Behandlung mit Ivosidenib wegen eines verlängerten QT-Intervalls im Elektrokardiogramm ab. Eine Unterbrechung und eine Reduktion der Dosierung war bei 8 % bzw. 10 % der Patienten erforderlich. Die mediane Dauer bis zum Auftreten einer QT-Verlängerung bei den mit Ivosidenib behandelten Patienten betrug 29 Tage. Ein verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm zeigte sich ab dem ersten Tag und bis zu 27 Monate nach Behandlungsbeginn.
In der pivotalen Studie AG120-C-005 hatten von 123 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom, die mit Ivosidenib als Monotherapie behandelt wurden, 10 % ein verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm; 2 % hatten Reaktionen vom Grad 3 oder höher. Gemäss EKG-Analyse hatten 2 % der Patienten ein QTc-Intervall > 500 ms und 5 % eine Verlängerung des QTc-Intervalls um > 60 ms im Vergleich zum Ausgangswert. Eine Verringerung der Dosis zur Behandlung der Anzeichen/Symptome war bei 3 % der Patienten erforderlich. Die mediane Dauer bis zum Auftreten einer QT-Verlängerung bei Patienten, die mit Ivosidenib als Monotherapie behandelt wurden, betrug 28 Tage. Ein verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm zeigte sich ab dem ersten Tag und bis zu 23 Monate nach Behandlungsbeginn.
Weitere Spezialpopulationen
Leberfunktionsstörung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ivosidenib wurde bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen B und C) nicht ermittelt. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wurde eine Tendenz zu einer höheren Inzidenz von unerwünschten Wirkungen im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen und Behandlung mit Tibsovo in Kombination oder als Monotherapie wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen mit einer höheren Inzidenz berichtet als bei Patienten mit normaler Leberfunktion: Arthralgie (27 % vs. 16 %), verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (29 % vs. 22 %), Hämatome (10 % vs. 4 %), Leukozytose (38 % vs. 18 %) und Petechien (16 % vs. 6 %). Unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 wurden mit höherer Inzidenz bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen berichtet: verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (13 % vs. 8 %), Ermüdung (10 % vs. 2 %) und Differenzierungssyndrom (10 % vs. 4 %).
Bei Patienten mit soliden Tumoren, die mit Tibsovo 500 mg als Monotherapie behandelt wurden, wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen mit höherer Inzidenz berichtet als bei Patienten mit normaler Leberfunktion: abdominale Schmerzen (39 % vs. 24 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (10 % vs. 4 %), Anämie (21 % vs. 12 %), Aszites (25 % vs. 7 %), erhöhtes Bilirubin im Blut (12 % vs. 3 %), verminderter Appetit (23 % vs. 18 %), verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (11 % vs. 6 %), Erbrechen (23 % vs. 16 %). Nebenwirkungen vom Grad 3 wurden mit höherer Inzidenz bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen berichtet: Anämie (9 % vs. 2 %), Aszites (10 % vs. 4 %), erhöhtes Bilirubin im Blut (8 % vs. 1 %).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) zu melden. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.