Unerwünschte Wirkungen

Unresezierbares oder metastasiertes Melanom
Tafinlar Monotherapie
Die im Folgenden beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) berücksichtigen verschiedene Quellen von Sicherheitsinformationen, einschliesslich klinischer Studien, Berichte nach der Markteinführung und Literaturberichte.
Die Häufigkeit der unten beschriebenen UAW basiert auf Daten aus fünf klinischen Monotherapie-Studien an insgesamt 578 Patienten mit Melanom. Ungefähr 30 % der Patienten erhielten eine Tafinlar Therapie von mehr als 6 Monaten. Die am häufigsten unter Tafinlar beobachteten und gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) (≥15 %) waren Hyperkeratose, Kopfschmerzen, Fieber, Muskel- / Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Übelkeit, Durchfall, Papillom, Haarausfall, Hautausschlag und Erbrechen.
Nachstehend sind die bei Melanompatienten gemeldeten UAWs gemäss MedDRA-Terminologie nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Häufigkeiten: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelberichte.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Nasopharyngitis.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Sehr häufig: Papilloma (24 %), kutanes Plattenepithelkarzinomb cuSCC (11 %).
Häufig: Seborrhoische Keratose, Akrochordon (Stielwarzen).
Gelegentlich: Neues Primärmelanom.
Erkrankung des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
Nicht bekannt: Hämophagozytische Lymphohistiozytose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: verminderter Appetit (14 %).
Häufig: Hypophosphatämie, Hyperglykämie.
Erkrankung des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (30 %).
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Uveitis.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (13 %).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (25 %), Erbrechen (18 %), Durchfall (16 %), Verstopfung (10 %).
Gelegentlich: Pankreatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Hyperkeratose (32 %), Haarausfall (23 %), Hautausschlag (20 %), Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (14 %).
Häufig: Hauttrockenheit, Aktinische Keratose, Hautläsion, Erythem, Pruritus, Lichtempfindlichkeitsreaktion.
Gelegentlich: Panniculitis.
Skelettmuskulatur-Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (29 %), Myalgie (15 %), Gliederschmerzen (16 %).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Niereninsuffizienz, akute Niereninsuffizienz.
Gelegentlich: Tubulointerstitielle Nephritis.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Pyrexie (30 %), Abgeschlagenheit (26 %), Schüttelfrost (13 %), Asthenie (11 %).
Häufig: Grippeähnliche Beschwerden.
Untersuchungen
Häufig: Abnahme der LVEF, QT- Intervallverlängerung.
Zusammenfassende Bezeichnungen
a Papillom, Hautpapillom
b Kutanes Plattenepithelkarzinom: SCC, SCC der Haut, In-situ-SCC (Morbus Bowen) und Keratoakanthom
c Fälle von Lichtempfindlichkeitsreaktion wurden auch nach Markteinführung beobachtet. Alle Fälle, über welche in den klinischen Studien berichtet wurde, waren vom Schweregrad 1 und erforderten keine Dosisanpassung.
Tafinlar und Trametinib Kombinationstherapie
Die im Folgenden beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) berücksichtigen verschiedene Quellen von Sicherheitsinformationen, einschliesslich klinischer Studien, Berichte nach der Markteinführung und Literaturberichte.
Die Häufigkeit der unten beschriebenen UAW basiert auf der integrierten Sicherheitspopulation von 1087 Patienten mit BRAF V600-mutiertem inoperablem oder metastasiertem Melanom Stadium III, BRAF V600-mutiertes Melanom nach vollständiger Resektion mit adjuvanter Behandlung und fortgeschrittenes NSCLC.
Alle Patienten wurden mit 2 mg Trametinib einmal täglich und 150 mg Tafinlar zweimal täglich behandelt. Von diesen Patienten wurden 559 in zwei randomisierten Phase-III-Studien, MEK115306 (COMBI-d) und MEK116513 (COMBI-v)a, mit der Kombination für BRAF V600-mutiertes-Melanom behandelt. 435 wurden mit der Kombination in der adjuvanten Behandlung von BRAF V600-mutiertem Melanom im Stadium III nach vollständiger Resektion in einer randomisierten Phase-III-Studie BRF115532 (COMBI-AD) behandelt, und 93 wurden mit der Kombination für BRAF-V600-mutiertes NSCLC in einer nicht-randomisierten Phase-II-Multi-Kohortenstudie BRF113928 behandelt.
Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz >20 %) für Tafinlar in Kombination mit Trametinib waren: Pyrexie, Müdigkeit, Übelkeit, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Arthralgie und Hautausschlag.
Häufigkeiten: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelberichte.
Infektionen und Infestationen
Sehr häufig: Nasopharyngitis (11%).
Häufig: Harnwegsinfektion, Cellulitis, Follikulitis, Paronychie, pustulärer Hautausschlag.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Häufig: Kutanes Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma, SCC)b, Papillomec, seborrhoische Keratose.
Gelegentlich: Neues Primärmelanomd, Acrochordon (Fibrome).
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Häufig: Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie.
Störungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeite, Sarkoidose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Verminderter Appetit (14 %).
Häufig: Dehydration, Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie.
Störungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (33%), Schwindelgefühl (11%).
Augenkrankheiten
Häufig: Verschwommene Sicht, Sehverschlechterung, Uveitis
Gelegentlich: Chorioretinopathie, Ablösung des Netzhautpigmentepithels/ Netzhautablösung (RPED), periorbitales Ödem.
Herzerkrankungen
Häufig: Verminderte Ejektionsfraktion.
Gelegentlich: Bradykardie.
Selten: Myokarditis*.
Funktionsstörungen der Gefässe
Sehr häufig: Hypertonie (19 %), Hämorrhagie (19 %)f.
Häufig: Hypotonie, Lymphödem.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (20 %).
Häufig: Dyspnoe.
Gelegentlich: Pneumonitis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (38 %), Diarrhö (32 %), Erbrechen (29 %), Bauchschmerzen (17 %)g, Verstopfung (13 %).
Häufig: Mundtrockenheit, Stomatitis.
Gelegentlich: Pankreatitis, Kolitis.
Selten: Gastrointestinale Perforation
Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Sehr häufig: Erhöhte Alaninaminotransferase (14 %), Erhöhte Aspartataminotransferase (13 %).
Häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Erhöhte Konzentrationen der Gamma-Glutamyltransferase.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Ausschlag (24 %), Trockene Haut (13 %), Pruritus (10 %), Erythemh (10%).
Häufig: akneähnliche Dermatitis, aktinische Keratose, Nachtschweiss, Hyperkeratose, Alopezie, Erythrodysästhesie-Syndrom der Handflächen und Fusssohlen, Hautläsion, Hyperhidrose, Hautfissuren, Pannikulitis, Lichtempfindlichkeit.
Sehr selten: Stevens- Johnson-Syndrom, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Generalisierte exfoliative Dermatitis.
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
Sehr häufig: Arthralgie (26 %), Myalgie (15 %), Schmerzen in den Extremitäten (12 %), Muskelkrämpfei (10%).
Häufig: Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut.
Nierenerkrankungen
Häufig: Nierenversagen.
Gelegentlich: Nephritis.
Allgemeine Erkrankungen
Sehr häufig: Pyrexie (58 %), Müdigkeit (38 %), Schüttelfrost (33 %), peripheres Ödem (16 %), Asthenie (15 %), grippaler Infekt (11%).
Häufig: Schleimhautentzündung, Gesichtsödem.
a Das Sicherheitsprofil von MEK116513 ähnelt im Allgemeinen dem von MEK115306, mit folgenden Ausnahmen: 1) Die folgenden Nebenwirkungen haben eine höhere Häufigkeitskategorie im Vergleich zu MEK115306: Muskelkrämpfe (sehr häufig); Nierenversagen und Lymphödem (häufig); akutes Nierenversagen (gelegentlich); 2) Die folgenden Nebenwirkungen traten in MEK116513 auf, aber nicht in MEK115306: Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Dysfunktion, interstitielle Lungenerkrankung (gelegentlich). 3) Die folgende Nebenwirkung ist in MEK116513 und BRF115532 aufgetreten, aber nicht in MEK115306 und BRF113928: Rhabdomyolyse (gelegentlich)
b schliesst die SCC der Haut, SCC in-situ (Morbus Bowen) und Keratoakanthom ein
c schliesst Papillome, Hautpapillome ein
d schliesst bösartiges Melanom; metastasiertes, bösartiges Melanom und oberflächlich spreitendes Melanom im Stadium III ein.
e schliesst Überempfindlichkeit gegenüber Arzneimittel ein
f Blutungen von verschiedenen Stellen, einschliesslich intrakranielle Blutungen und tödliche Blutungen
g schliesst Abdominalschmerz, Oberbauchschmerzen und Unterbauchschmerzen ein.
h schliesst Erythem, generalisiertes Erythem ein.
i schliesst Muskelkrämpfe und muskuloskelettale Steifigkeit ein
*Häufigkeit basiert auf dem Bericht nach der Markteinführung
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Pyrexie
Über Fieber wurde in klinischen Studien berichtet. Bei 1 % der Patienten in klinischen Studien wurden ernsthafte nicht-infektiöse fiebrige Ereignisse als Fieber identifiziert, begleitet von schwerem Rigor, Dehydration, niedrigem Blutdruck und/oder akuter Niereninsuffizienz prärenalen Ursprungs bei Patienten mit normalen Nierenfunktionsausgangswerten. Das Auftreten dieser ernsthaften, nicht-infektiösen fiebrigen Ereignisse erfolgte typischerweise innerhalb des ersten Therapiemonats. Patienten mit ernsthaften nichtinfektiösen fiebrigen Ereignissen sprachen gut auf eine Behandlungsunterbrechung und/oder Dosisreduktion mit unterstützender Behandlung an.
Kutanes Plattenepithelkarzinom
Kutane Plattenepithelkarzinome (einschliesslich jener, die als Keratoakanthomoder gemischte Keratoakanthom-Subtypen klassifiziert wurden) traten bei 9 % der Patienten unter der Behandlung mit Tafinlar auf. Ungefähr 70 % dieser Ereignisse traten innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen auf mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten von 8 Wochen. Sechsundneunzig Prozent der Patienten, die ein cuSCC entwickelten, konnten die Behandlung ohne Dosismodifikation fortsetzen.
Neue primäre Melanoma
In klinischen Studien mit Tafinlar wurde über neue primäre Melanome berichtet. Die Fälle wurden durch Exzision behandelt, eine Dosisanpassung von Dabrafenib war nicht erforderlich.
Nicht-kutane maligne Erkrankungen
Die Aktivierung des MAP-Kinase-Signalübertragungsweges in Zellen vom BRAF-Wildtyp, die BRAF Inhibitoren exponiert waren, kann zu einem erhöhten Risiko von nicht-kutanen malignen Erkrankungen, einschliesslich solchen mit RAS-Mutationen führen. In klinischen Studien wurden Fälle von RAS-getriebenen Malignitäten unter Tafinlar berichtet, wenn in Kombination mit Trametinib (MEK Inhibitor) verabreicht. Die Patienten sollten wie klinisch geboten überwacht werden.
Verringerung der LVEF
Über eine Verringerung der LVEF, die in den meisten Fällen asymptomatisch und reversibel war, wurde bei 1 % der Patienten berichtet. Patienten mit einer LVEF unterhalb des unteren Grenzwerts für den Normbereich der jeweiligen Einrichtung wurden nicht in die klinischen Studien mit Dabrafenib eingeschlossen.
Arthralgien
In klinischen Studien mit Tafinlar wurde sehr häufig (25 %) über Arthralgien berichtet, wobei diese hauptsächlich vom Schweregrad 1 oder 2 waren; nur gelegentlich (< 1 %) wurde vom Grad 3 berichtet, der Grad 4 wurde nicht beobachtet.
Hypophosphatämie
In klinischen Studien mit Tafinlar wurde häufig über Hypophosphatämie (7 %) berichtet. Ungefähr die Hälfte dieser Fälle (4 %) waren vom Schweregrad 3.
Pankreatitis
Über Pankreatitis wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Tafinlar berichtet. Ungeklärte Bauchschmerzen sollten umgehend untersucht werden, einschliesslich einer Bestimmung der Serum-Amylase und Lipase. Bei einer Wiederaufnahme der Tafinlar-Behandlung sollten die Patienten engmaschig überwacht werden.
Nierenversagen
Nierenversagen infolge mit Pyrexie verbundener prärenaler Azotämie oder granulomatöser Nephritis waren selten, jedoch wurde Tafinlar nicht bei Patienten mit Niereninsuffizienz (definiert als Kreatinin > 1.5 x des oberen Grenzwertes des Normbereichs [ULN]) untersucht. Bei dieser Patientenpopulation ist Vorsicht geboten.
Besondere Patientengruppen
Pädiatrische Patienten
Tafinlar in Kombination mit Trametinib
Die Sicherheit von Tafinlar in Kombination mit Trametinib wurde bei 171 pädiatrischen Patienten in zwei Studien untersucht (Studie DRB436G2201; n=123 und Studie TMT212 X2101; n=48) , davon 159 mit BRAF V600E-Mutation-positivem Gliom.
Das allgemeine Sicherheitsprofil in der pädiatrischen Population war ähnlich wie das bei Erwachsenen beobachtete Sicherheitsprofil. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥20 %) waren Fieber (Pyrexie) (65%), Hautausschlag (47%), Kopfschmerzen (39%), Erbrechen (38%), trockene Haut (34%), Müdigkeit (Fatigue) (33%), Diarrhoe (30%), Blutungen (29%), Neutropenie (25%), Übelkeit (25%), akneiforme Dermatitis (25%), Bauchschmerzen (23%) und Husten (21%).
Im pädiatrischen Sicherheitspool wurde eine unerwünschte Arzneimittelwirkung in Form einer Gewichtszunahme mit einer Häufigkeit von 15,2 % (sehr häufig) festgestellt. Bei 51 von 171 Patienten (29,8 %) war der BMI im Vergleich zu Baseline um ≥2 BMI-Perzentilkategorien gestiegen.
In Studie DRB436G2201 wurde bei 20,5% (15 von 73) der pädiatrischen Patienten, die mit Tafinlar in Kombination mit Trametinib behandelt wurden, eine COVID-19 Infektion berichtet, in einem Fall vom Schweregrad ≥3.
Im pädiatrischen Sicherheitspool wurde bei 8,7% (14 von 161) der pädiatrischen Patienten unter kombinierter Behandlung mit Tafinlar und Trametinib eine Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von 10 % oder mehr gegenüber dem Ausgangswert und unterhalb der institutionellen Untergrenze des Normalwerts (LLN) beobachtet.
Weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu erwachsenen Patienten häufiger auftraten, waren Neutropenie, akneiforme Dermatitis, Paronychie, Anämie, Leukopenie (sehr häufig); Bradykardie, generalisierte exfoliative Dermatitis, Überempfindlichkeit und Pankreatitis (häufig). Darüber hinaus war in der LGG-Kohorte der Studie G2201 die relative Inzidenz von Lymphozytenerhöhungen, Magnesiumerhöhungen und niedrigem systolischem Blutdruck bei zielgerichteter Therapie höher als bei Chemotherapie.
Tabelle 5 Häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkungen vom Grad 3/4 (≥2 %) bei Tafinlar in Kombination mit Trametinib bei pädiatrischen Patienten

Bei pädiatrischen Patienten kleiner 6 Jahre wurden unter kombinierter Behandlung mit Tafinlar und Trametinib mehr schwerwiegende Ereignisse berichtet als bei Patienten im Alter zwischen 6 und 12 Jahren. Fieber trat bei Kindern kleiner 6 Jahre häufiger auf als bei älteren pädiatrischen Patienten.
Der pädiatrische Sicherheitspool enthält nur vier Kinder im Alter zwischen 1 und 2 Jahren, so dass das Sicherheitsprofil in dieser Alterskategorie unvollständig charakterisiert ist.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.