Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
H05AA04 (Calciumhomöostase, Nebenschilddrüsenhormone und Analoga).
Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
Abaloparatid ist ein Peptid mit 34 Aminosäuren, das zu 41 % mit dem Parathormon [PTH(1-34)] und zu 76 % mit dem mit dem Parathormon verwandten Peptid [PTHrP(1-34)] homolog ist und ein Aktivator des PTH1-Rezeptor-Signalwegs ist. Abaloparatid stimuliert die Knochenneubildung an der trabekulären und kortikalen Knochenoberfläche durch Anregung der osteoblastischen Aktivität.
Abaloparatid bewirkt eine vorübergehende und begrenzte Zunahme der Knochenresorption und eine Erhöhung der Knochendichte.
Kardiale Elektrophysiologie
Eine grosse 4-Wege-Crossover-Studie zur QT/QTc wurde mit 55 gesunden Probanden durchgeführt, die Einzeldosen von Placebo, subkutane Dosen von Abaloparatid 80 mcg und 240 mcg (das Dreifache der empfohlenen Dosis) und 400 mg orales Moxifloxacin erhielten. Abaloparatid erhöhte die Herzfrequenz mit einer durchschnittlichen Spitze von 15 Schlägen pro Minute (bpm) und 20 bpm zum ersten Zeitpunkt (15 Minuten) nach Verabreichung von 80 mcg bzw. 240 mcg. Abaloparatid hatte keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf das QTcI (individuell korrigiertes QT-Intervall) oder die kardiale Elektrophysiologie.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von einmal täglich verabreichtem Abaloparatid wurde in einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten und offenen aktiv kontrollierten (Vergleichspräparat Teriparatid) klinischen Studie (ACTIVE-Studie) über eine Behandlungsdauer von 18 Monaten mit 1 Monat Nachbeobachtung bei 2070 postmenopausalen Frauen im Alter von 50 bis 86 Jahren (Durchschnittsalter 69 Jahre; 15 % waren < 65 Jahre alt, 65 % waren 65 bis < 75 Jahre alt und 20 % waren ≥75 Jahre alt) untersucht, die eingeschlossen und randomisiert wurden, um 80 Mikrogramm Abaloparatid (N = 696), Placebo (N = 688) oder 20 Mikrogramm Teriparatid (N = 686) zu erhalten. Ca. 76 % der Patientinnen waren Kaukasier, 19 % Asiaten und 4 % waren Schwarze. . Die Frauen nahmen täglich Calcium (500 bis 1 000 mg) und Vitamin D (400 bis 800 I.E.) zu sich. Der primäre Endpunkt der ACTIVE-Studie war das Auftreten neuer Wirbelfrakturen bei den mit Abaloparatid behandelten Patientinnen im Vergleich zu Placebo.
Bei Studienbeginn betrugen die mittleren T-Werte -2,9 an der Lendenwirbelsäule, -2,2 am Oberschenkelhals und -1,9 an der gesamten Hüfte. Zu Beginn der Studie hatten 42 % der Patientinnen keine vorherige Fraktur, 23 % der Patientinnen hatten mindestens eine vorhergehende Wirbelfraktur und 43 % hatten mindestens eine vorherige nicht vertebrale Fraktur.
Auswirkung auf neue Wirbelfrakturen
In der ACTIVE-Studie verringerten Abaloparatid nach 18 Monaten das absolute Risiko neuer Wirbelfrakturen bei postmenopausalen Patientinnen mit Osteoporose im Vergleich zu Placebo signifikant (p < 0,0001; siehe Tabelle 1).
Tabelle 1 – ACTIVE-Studie: die Auswirkungen* von Abaloparatid auf das Risiko neuer Wirbelfrakturen nach 18 Monaten

*Basierend auf der modifizierten Intent-to-Treat-Population (Patientinnen mit Röntgenbildern der Wirbelsäule zu Beginn und nach Abschluss der Studie).
†Die absolute Risikodifferenz wurde berechnet als (PBO – ABL) und (PBO – TER).
PBO = Placebo, ABL = Abaloparatid, TER = Teriparatid, KI = Konfidenzintervall
Auswirkung auf nicht vertebrale Frakturen
In der ACTIVE-Studie war die Inzidenz nicht vertebraler Frakturen nach 19 Monaten zwischen der Abaloparatid- (2,7 %) und der Teriparatid-Gruppe (2,0 %) ähnlich und unterschied sich statistisch nicht von Placebo (3,6 %) (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2 – ACTIVE-Studie: Zeit bis zum Auftreten von nicht vertebralen Frakturen nach 19 Monaten

*Absolute Risikodifferenz wurde berechnet als (PBO – ABL) und (PBO – TER).
PBO = Placebo, ABL = Abaloparatid, TER = Teriparatid, K-M = Kaplan-Meier; KI = Konfidenzintervall
Auswirkungen auf die Knochenmineraldichte
In der ACTIVE-Studie erhöhte Abaloparatid die Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) an allen gemessenen anatomischen Stellen (Lendenwirbelsäule, gesamten Hüfte und Oberschenkelhals) im Vergleich zu Placebo nach 6, 12 und 18 Monaten signifikant. Die mittlere prozentuale Veränderung der BMD nach 18 Monaten betrug 9,1 % bzw. 0,5 % an der Lendenwirbelsäule, 3,3 % bzw. 0 % an der gesamten Hüfte und 2,7 % bzw. -0,4 % am Oberschenkelhals für die Abaloparatid- bzw. Placebogruppe (alle p < 0,0001).
Abaloparatid zeigte eine konsistente Zunahme der BMD-Messungen unabhängig von Alter, Jahren seit der Menopause, ethnischer Zugehörigkeit, geografischer Region, Vorhandensein oder Fehlen einer früheren Fraktur (vertebral, nicht vertebral), Schwere der Erkrankung und BMD bei Studienbeginn.
Knochenumsatzmarker
Bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose stieg der Knochenaufbaumarker (s-PINP) nach 1 Monat um 90 % gegenüber dem Ausgangswert an, und diese Wirkung blieb während des gesamten Abaloparatid-Behandlungszeitraums erhalten. Der Knochenresorptionsmarker (s-CTX) zeigte nach 1 Monat keinen Anstieg und nach 3 Monaten einen vorübergehenden Anstieg um 22 % über den Ausgangswert, der am Ende der Behandlung auf den Ausgangswert zurückging.
Management nach der Behandlung
Verlängerungsstudie
Nach Abschluss der ACTIVE-Studie nahmen 963 Patientinnen an der ACTIVExtend-Studie teil, einer offenen Verlängerungsstudie, bei der alle Patientinnen bis zu 24 Monate lang mit 70 mg Alendronat (ALN) wöchentlich sowie Calcium- und Vitamin-D-Präparaten behandelt wurden. Darunter waren 494 Patientinnen, die zuvor ein Placebo erhalten hatten, und 469 Patientinnen, die zuvor Abaloparatid erhalten hatten. Patientinnen, die während der ACTIVE-Studie Teriparatid erhielten, konnten nicht an der ACTIVExtend-Studie teilnehmen. Die Ergebnisse zur Verringerung des Wirbelfrakturrisikos 43 Monate nach der Randomisierung sind in Tabelle 3 dargestellt.
Auswirkung auf neue Wirbelfrakturen – Verlängerungsstudie
In der ACTIVExtend-Studie verringerte Abaloparatid/ALN nach 43 Monaten signifikant das absolute Risiko neuer Wirbelfrakturen gegenüber Placebo/ALN (p < 0,0001; siehe Tabelle 3). Teriparatid gefolgt von Alendronat wurde nicht untersucht.
Tabelle 3 – ACTIVExtend-Studie: die Auswirkungen* von Abaloparatid/ALN auf das Risiko neuer Wirbelfrakturen nach 43 Monaten†

*Basierend auf der modifizierten Intent-to-Treat-Population (Patientinnen mit Röntgenbildern der Wirbelsäule zu Beginn und nach Abschluss der Studie).
†Die Alendronat-Behandlung wurde nach 19 Monaten eingeleitet.
‡Die absolute Risikodifferenz wurde berechnet als (PBO/ALN – ABL/ALN).
PBO = Placebo, ABL = Abaloparatid, ALN = Alendronat, KI = Konfidenzintervall
Auswirkung auf nicht vertebrale Frakturen – Verlängerungsstudie
In der ACTIVExtend-Studie verringerte Abaloparatid/ALN nach 43 Monaten zahlenmässig das Risiko für nicht vertebrale Frakturen im Vergleich zu Placebo/ALN. Die Inzidenz nicht vertebraler Frakturen unter Abaloparatid/ALN (4,2 %) unterschied sich statistisch nicht von Placebo (6,7 %) (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4 – ACTIVExtend-Studie: Zeit bis zum Auftreten von nicht vertebralen Frakturen nach 43 Monaten*

*Die Alendronat-Behandlung wurde nach 19 Monaten eingeleitet.
†Die absolute Risikodifferenz wurde berechnet als (PBO/ALN – ABL/ALN).
PBO = Placebo, ABL = Abaloparatid, ALN = Alendronat, K-M = Kaplan-Meier; KI = Konfidenzintervall
Auswirkung auf die Knochenmineraldichte – Verlängerungsstudie
Die mittlere prozentuale Veränderung der BMD betrug nach 43 Monaten 14,7 % bzw. 6,8 % an der Lendenwirbelsäule, 6,3 % bzw. 2,9 % an der gesamten Hüfte und 5,0 % bzw. 1,6 % am Oberschenkelhals und 1,1 % bzw. 1,1 % am ultradistalen Radius für die Abaloparatid/ALN- bzw. Placebo/ALN-Gruppe.