Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Phototoxizität, lokalen Verträglichkeit, Hautsensibilisierung und juvenilen Toxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Auswirkungen in Studien zur Toxizität bei Wiederholungsdosen wurden nur bei Expositionen beobachtet, die als ausreichend weit über der maximalen Exposition des Menschen nach topischer Anwendung liegend angesehen wurden.
Kanzerogenität
In einer 2-jährigen dermalen Kanzerogenitätsstudie an Mäusen wurden keine lokalen oder systemischen neoplastischen Befunde bei Stärken bis zu 50 mg/g Delgocitinib-Salbe beobachtet (Systemische Expositionen bis zum etwa 600fachen der menschlichen Exposition nach topischer Anwendung basierend auf der AUC).
Die Ergebnisse einer 2-jährigen oralen Kanzerogenitätsstudie an Ratten umfassten Adenome der Bauchspeicheldrüse und Lipome der Haut/Unterhaut (nur bei männlichen Ratten), Thymome (nur bei weiblichen Ratten) und Leydig Zelltumore bei Expositionen, die etwa dem 160-, 580- bzw. 1800fachen der menschlichen Exposition nach topischer Anwendung entsprachen. Die klinische Relevanz der Tumorbefunde bei Ratten ist angesichts der Tumorarten bei einer einzigen Spezies und einem einzigen Geschlecht, der Expositionen, bei denen die Tumore auftraten, und der negativen Befunde in der 2-jährigen Studie zur dermalen Karzinogenität bei Mäusen gering.
Fertilität und frühe embryonale Entwicklung
Oral verabreichtes Delgocitinib hatte bei keiner der untersuchten Dosen bei männlichen Ratten Auswirkungen auf die Fertilität (Expositionen, die etwa dem 1700fachen der menschlichen Exposition nach topischer Anwendung entsprachen). Bei weiblichen Ratten führte oral verabreichtes Delgocitinib zu Auswirkungen auf die weibliche Fertilität (niedrigerer Fertilitätsindex, weniger Corpora lutea und weniger Implantationen) bei Expositionen, die etwa dem 5800fachen der menschlichen Exposition nach topischer Anwendung entsprachen. Postimplantationsverluste und eine Abnahme der Anzahl lebender Embryonen wurden bei Expositionen beobachtet, die etwa dem 432- bzw. 1000fachen der menschlichen Exposition entsprachen.
Embryo-fötale Entwicklung
Oral verabreichtes Delgocitinib führte bei Ratten oder Kaninchen bei einer Exposition, die etwa dem 120- bzw. 194-fachen der menschlichen Exposition nach topischer Anwendung entsprach, nicht zu schädlichen Auswirkungen auf den Fötus.
Bei Ratten wurde eine Abnahme des Fötusgewichts und Skelettveränderungen (Variationen) bei einer Exposition, die dem 512fachen der menschlichen Exposition nach topischer Anwendung entsprach, beobachtet. Ein Anstieg der Postimplantationsverluste, verzögertes fötales Wachstum und verzögerte Ossifikation wurden bei einer Exposition beobachtet, die etwa dem 1400fachen der menschlichen Exposition nach topischer Anwendung entsprach. Bei Kaninchen wurden bei einer Exposition, die etwa dem 992fachen der menschlichen Exposition nach topischer Anwendung entsprach, ein Anstieg der Postimplantationsverluste, eine geringere Anzahl lebender Föten und eine Tendenz zu einem Rückgang des Fötusgewichts beobachtet.
Prä- und postnatale Entwicklung
Oral verabreichtes Delgocitinib führte bei Ratten zu einer verringerten Lebensfähigkeit des Fötus, verlängerter Tragzeit, längerer Dauer des Geburtsvorgangs und einem geringeren Gewicht der Jungtiere in der frühen postnatalen Periode bei einer Exposition, die etwa dem 1400fachen der menschlichen Exposition nach topischer Anwendung entsprach. Es gab bei keiner der untersuchten Dosen eine Auswirkung auf das Verhalten und die Lernfähigkeit, die sexuelle Reifung oder die Reproduktionsleistung der Nachkommen.
Nach oraler Verabreichung an säugenden Ratten wurde Delgocitinib in der Milch in Mengen ausgeschieden, die etwa dem 3fachen der Konzentrationen im Blutplasma (basierend auf der AUC) entsprachen.