Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AE05
Wirkungsmechanismus
Etrasimod ist ein Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator, der mit hoher Affinität an die S1P-Rezeptoren 1, 4 und 5 (S1P1,4,5) bindet. Etrasimod besitzt keine relevante Aktivität an S1P2 oder S1P3. Etrasimod führt zu einer teilweisen und reversiblen Blockierung der Migration von Lymphozyten aus den Lymphknoten. Dadurch werden die Anzahl der Lymphozyten im peripheren Blut und die Anzahl aktivierter Lymphozyten im Gewebe verringert.
Der Mechanismus, durch den Etrasimod seine therapeutische Wirkung bei CU entfaltet, ist nicht bekannt, könnte aber mit der Verringerung der Lymphozytenmigration in Entzündungsherde zusammenhängen. Die durch Etrasimod hervorgerufene Verringerung der Lymphozyten im peripheren Kreislauf wirkt sich unterschiedlich auf verschiedene Subpopulationen von Leukozyten aus: An der adaptiven Immunantwort beteiligte Zellen werden stärker verringert. Etrasimod hat nur minimale Auswirkungen auf Zellen, die an der angeborenen Immunreaktion beteiligt sind und zur Immunüberwachung beitragen.
Pharmakodynamik
Herzfrequenz und Herzrhythmus
Etrasimod kann bei Therapiebeginn zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz und Verzögerung der AV-Überleitung führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). An Tag 1 wurde bei CU-Patienten in ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 die stärkste mittlere Senkung der Herzfrequenz in Stunde 2 oder 3 nach der Dosis beobachtet.
Auswirkungen auf das QT-Intervall
In einer ausführlichen QT-Intervall-Studie wurden die Auswirkungen einer täglichen Gabe von 2 mg (empfohlene Dosis) bis 4 mg Etrasimod (das Zweifache der empfohlenen Dosis) bei gesunden Teilnehmenden untersucht. Die mittlere Etrasimod Cmax war nach Gabe von 4 mg etwa 1.4-fach bis 1.6-fach höher als nach Gabe von 2 mg. Etrasimod führte unter diesen Bedingungen zu keiner klinisch relevanten Verlängerung des QTc-Intervalls.
Verringerung der Lymphozytenzahl im Blut
In kontrollierten klinischen Studien sank die mittlere Lymphozytenzahl nach 2 Wochen auf etwa 50% des Ausgangswerts (ungefähre mittlere Lymphozytenzahl im Blut: 0.9 x 109/l) in Übereinstimmung mit dem Wirkungsmechanismus. Die verringerte Lymphozytenzahl blieb anschliessend während der einmal täglichen Behandlung mit Etrasimod erhalten.
Die Untergruppen der B-Zellen [CD19+] und T-Zellen [CD3+], der T-Helferzellen [CD3+CD4+] und der zytotoxischen T-Zellen [CD3+CD8+] im peripheren Blut waren alle verringert, die natürlichen Killerzellen und Monozyten hingegen nicht. T-Helferzellen waren empfindlicher für die Wirkung von Etrasimod als zytotoxische T-Zellen.
Im populationspharmakokinetischen/pharmakodynamischen Modell gingen die absoluten Lymphozytenzahlen im peripheren Blut bei 90% der Patienten innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Absetzen der Therapie in den Normbereich zurück.
Verringerung der Lymphozytenzahl im Gewebe
In ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 verringerte Etrasimod die aktivierten Lymphozyten in Kolonbiopsien von CU-Patienten.
Periphere Entzündungsproteine
Etrasimod reduziert Entzündungsproteine in der Peripherie, einschliesslich Proteine in Zusammenhang mit CU.
Lungenfunktion
Bei mit Etrasimod behandelten Patienten wurde eine Verringerung der FEV1 und FVC beobachtet. In ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 lag die absolute Veränderung der mittleren FEV1 bei mit Etrasimod behandelten Patienten bis Woche 12 bei -49 ml, im Vergleich zu -19 ml bei Placebo. Bis Woche 52 wurde keine weitere Verschlechterung im Vergleich zu Placebo festgestellt. Bis Woche 12 betrug die absolute Veränderung der mittleren FVC bei mit Etrasimod behandelten Patienten -12 ml im Vergleich zu -5 ml bei Placebo. In Woche 52 lag sie bei -39 ml im Vergleich zu 8 ml bei Placebo. Die absolute Veränderung der mittleren FEV1/FVC bei mit Etrasimod behandelten Patienten betrug 0.026, im Vergleich zu 0.024 bei Placebo. Bis Woche 52 wurde keine weitere Verschlechterung im Vergleich zu Placebo festgestellt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit von Etrasimod wurde in 2 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien (ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12) bei Patienten im Alter von 16 bis 80 Jahren mit mässig bis schwer aktiver Colitis ulcerosa untersucht.
In beide Studien wurden Patienten aufgenommen, die auf eine oder mehrere der folgenden Behandlungsoptionen unzureichend angesprochen hatten, nicht mehr ansprachen oder diese nicht vertrugen: orale Aminosalicylate, Kortikosteroide, Thiopurine, Januskinase(JAK)-Inhibitoren oder Biologika (z.B. TNF-Blocker, Integrin-Antikörper, IL12/23-Antikörper). Patienten mit vorheriger Behandlung mit ≥3 Biologika oder ≥2 Biologika und einem JAK-Inhibitor, welche für die Behandlung von CU zugelassen waren, wurden von der Teilnahme an beiden pivotalen Studien ausgeschlossen.
Teilnehmende Patienten wiesen eine endoskopisch und histopathologisch bestätigte CU auf, wobei die Ausdehnung der Erkrankung ≥10 cm vom Analring aus betragen musste. Patienten mit isolierter Proktitis wurden ebenfalls in die Studie aufgenommen, sofern sie alle anderen Einschlusskriterien erfüllten.
Der Schweregrad der Erkrankung wurde anhand des modifizierten Mayo-Score (mMS) bewertet, eines Mayo-Score mit 3 Komponenten (0 bis 9) mit den folgenden Subcsores (0 bis 3 pro Subscore): Stuhlfrequenz (SF), rektaler Blutabgang (RB) und zentral beurteilter endoskopischer Befund (ES). Ein ES von 2 war definiert als deutliches Erythem, Gefässmuster verschwunden, spröde Schleimhaut und/oder Erosionen. Ein Score von 3 war definiert als spontane Blutungen und Ulzerationen. Aufgenommen wurden Patienten mit einem mMS von 4 bis 9 mit einem ES ≥2 und einem Subscore für RB von ≥1.
Die Patienten in diesen Studien erhielten möglicherweise andere begleitende CU-Therapien, einschliesslich orale Aminosalicylate in stabiler täglicher Dosierung und/oder orale Kortikosteroide (≤20 mg Prednison, ≤9 mg Budesonid oder gleichwertiges Steroid). Eine gleichzeitige Behandlung mit Immunmodulatoren, Biologika, rektal verabreichtem 5-ASA oder rektal verabreichten Kortikosteroiden war nicht zulässig.
ELEVATE UC 52
Bei der Studie ELEVATE UC 52 handelte es sich um eine Treat-through-Studie mit Randomisierung im Verhältnis 2:1 von insgesamt 433 Patienten auf 2 mg Etrasimod oder Placebo einmal täglich peroral. Die den Patienten zugewiesene Behandlung wurde während der gesamten Studiendauer beibehalten.
Bei Studienbeginn wiesen die teilnehmenden Patienten einen Medianwert des mMS von 7 auf. 5.5% der Patienten hatten einen mMS-Wert von 4, 66.5% einen mMS-Wert von 5 bis 7 (mässig aktive Erkrankung) und 28% einen mMS-Wert von >7 (schwer aktive Erkrankung). 8% der aufgenommenen Patienten hatten eine isolierte Proktitis. Insgesamt 30% der Patienten waren zuvor mit Biologika/JAK-Inhibitoren behandelt worden. Insgesamt 14% der Patienten hatten mehr als 1 Biologikum/JAK-Inhibitor und 11% der Patienten zuvor einen Integrin-Antikörper erhalten. Bei Studienbeginn nahmen 77% der Patienten Aminosalicylate und 31% der Patienten Kortikosteroide ein.
Der kombinierte primäre Endpunkt bestand aus dem Anteil der Patienten, die in Woche 12 und in Woche 52 eine klinische Remission erreichten. Diese war definiert als ein SF-Subscore von 0 (oder 1 mit einer Verbesserung von ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert), ein RB-Subscore von 0 und ein ES ≤1 (ausgenommen spröde Schleimhaut). Zu den sekundären Endpunkten gehörte der Anteil der Patienten, die eine endoskopische Verbesserung, eine symptomatische Remission, eine Schleimhautheilung, ein klinisches Ansprechen, eine kortikosteroidfreie klinische Remission und eine anhaltende klinische Remission erreichten. Die Primäranalyse wurde in Woche 12 und in Woche 52 bei Patienten mit mässig bis schwer aktiver Erkrankung durchgeführt, definiert als mMS von 5 bis 9 (siehe Tabelle 2).
Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten in Woche 12 und Woche 52 eine klinische Remission, endoskopische Verbesserung, symptomatische Remission und Schleimhautheilung sowie eine kortikosteroidfreie klinische Remission und anhaltende klinische Remission in Woche 52 (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Anteil von Patienten mit Erreichen der Wirksamkeitsendpunkte in Woche 12 und Woche 52 in ELEVATE UC 52

KI = Konfidenzintervall.
a Behandlungsdifferenz (bereinigt um die Stratifizierungsfaktoren einer vorhergehenden Exposition gegenüber Biologika/JAK-Inhibitoren, Kortikosteroid-Anwendung bei Studienbeginn und mMS-Gruppe bei Studienbeginn).
b Klinische Remission definiert als SF-Subscore von 0 (oder 1 mit einer Abnahme von ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert), RB-Subscore von 0 und ES ≤1 (ausgenommen spröde Schleimhaut).
c Endoskopische Verbesserung definiert als ES ≤1 (ausgenommen spröde Schleimhaut).
d Symptomatische Remission definiert als SF-Subscore von 0 (oder 1 mit einer Abnahme von ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert) und RB-Subscore von 0.
e Schleimhautheilung definiert als ES ≤1 (ausgenommen spröde Schleimhaut) mit histologischer Remission (Geboes-Index-Score <2.0, d.h. keine neutrophilen Granulozyten in Epithelkrypten oder in der Lamina propria, kein Anstieg der eosinophilen Granulozyten, keine Kryptendestruktion, Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe).
f Klinisches Ansprechen definiert als Abnahme um ≥2 Punkte und ≥30% gegenüber dem Ausgangswert im mMS sowie Abnahme um ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert des RB-Subscore bzw. absoluter RB-Subscore ≤1.
g Kortikosteroidfreie klinische Remission definiert als klinische Remission in Woche 52 ohne Anwendung von Kortikosteroiden über mindestens 12 Wochen vor Woche 52.
h Anhaltende klinische Remission definiert als klinische Remission sowohl in Woche 12 als auch in Woche 52.
i p <0.001.
Ergänzende Analyse des mMS 4 bis 9
Die Ergebnisse der Wirksamkeit bei Patienten mit einem mMS von 4 bis 9 (einschliesslich ES ≥2 und RB-Subscore ≥1) stimmten mit denen der primären Analyse überein.
Isolierte Proktitis
Ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten mit isolierter Proktitis zu Studienbeginn erreichte im Vergleich zu Placebo eine klinische Remission in Woche 12 (46% vs. 29%) und Woche 52 (42% vs. 14%).
Kortikosteroidfreie klinische Remission bei Patienten mit Behandlung mit Kortikosteroiden bei Studienbeginn
Unter den Patienten, die bei Studienbeginn Kortikosteroide erhalten hatten, erreichte in Woche 52 ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten eine kortikosteroidfreie klinische Remission (definiert als klinische Remission in Woche 52 ohne Anwendung von Kortikosteroiden über mindestens 12 Wochen vor Woche 52) als bei Placebo (n = 27 von 87, 31% vs. n = 3 von 40, 8%).
Symptomatische Remission bis Woche 2
In Woche 2 (erster Studientermin) erreichte ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine symptomatische Remission (16% vs. 11%).
Vollständige symptomatische Remission
Eine vollständige symptomatische Remission war definiert als SF-Subscore von 0 und RB-Subscore von 0. In Woche 4 erreichte ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine vollständige symptomatische Remission (11% vs. 4%).
Subscores für Stuhlfrequenz und rektalen Blutabgang
Abnahmen der Subscores für SF und RB wurden bereits in Woche 2 bei mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo beobachtet.
Ausbleiben rektaler Blutungen
Unter Etrasimod im Vergleich zu Placebo erreichte ein grösserer Anteil von Patienten bereits in Woche 4 einen RB-Subscore von 0 (44% vs. 27%).
Endoskopische und histologische Beurteilungen
Eine Normalisierung des endoskopischen Erscheinungsbilds der Schleimhaut (endoskopische Remission) wurde als ES von 0 definiert. Ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten erreichte im Vergleich zu Placebo eine endoskopische Remission in Woche 12 (15% vs. 4%), Woche 52 (26% vs. 6%) sowie sowohl in Woche 12 als auch in Woche 52 (11% vs. 2%).
Eine endoskopische Remission und ein histologischer Geboes-Score <2.0 (d.h. keine neutrophilen Granulozyten in Epithelkrypten oder in der Lamina propria, kein Anstieg der eosinophilen Granulozyten, keine Kryptendestruktion, Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe) wurden von einem grösseren Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo in Woche 12 (11% vs. 2%) und Woche 52 (18% vs. 5%) erreicht.
Bei einer Definition als ES ≤1 und Geboes ≤3.1 (d.h. Infiltration neutrophiler Granulozyten in <5% der Krypten, keine Kryptendestruktion und keine Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe) erreichte ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine histologisch-endoskopische Schleimhautverbesserung in Woche 12 (31% vs. 10%) und Woche 52 (40% vs. 11%).
Abdominalschmerz und Stuhldrang
In Woche 12 hatte ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo keine Abdominalschmerzen (27% vs. 13%) und keinen Stuhldrang (19% vs. 7%). In Woche 52 hatte ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo keine Abdominalschmerzen (22% vs. 7%) und keinen Stuhldrang (19% vs. 8%).
Fragebogen zu entzündlichen Darmerkrankungen (IBDQ)
Mit Etrasimod behandelte Patienten zeigten im Vergleich zu Placebo in Woche 12 und Woche 52 eine stärkere Verbesserung des Gesamtscore und aller vier Bereichsscores des IBDQ (Darmsymptome, systemische Funktion, emotionale Funktion und Sozialfunktion) gegenüber dem Ausgangswert.
ELEVATE UC 12
In der Studie ELEVATE UC 12 wurden insgesamt 354 Patienten im Verhältnis 2:1 auf 2 mg Etrasimod oder Placebo einmal täglich peroral randomisiert.
Bei Studienbeginn hatten die teilnehmenden Patienten einen Medianwert des mMS von 7. 5.6% der Patienten hatten einen mMS-Wert von 4, 67% einen mMS-Wert von 5 bis 7 (mässig aktive Erkrankung) und 27.4% einen mMS-Wert von >7 (schwer aktive Erkrankung). 8% der aufgenommenen Patienten hatten eine isolierte Proktitis. Insgesamt 33% der Patienten waren zuvor mit Biologika/JAK-Inhibitoren behandelt worden. Insgesamt 18% der Patienten hatten mehr als 1 Biologikum/JAK-Inhibitor und 12% der Patienten zuvor einen Integrin-Antikörper erhalten. Bei Studienbeginn nahmen 83% der Patienten Aminosalicylate und 28% der Patienten Kortikosteroide ein.
Der primäre Endpunkt war der Anteil von Patienten mit Erreichen einer klinischen Remission in Woche 12. Zu den sekundären Endpunkten gehörte der Anteil von Patienten, die eine endoskopische Verbesserung, eine symptomatische Remission, eine Schleimhautheilung und ein klinisches Ansprechen in Woche 12 erreichten. Die Primäranalyse wurde in Woche 12 bei Patienten mit mässig bis schwer aktiver Erkrankung durchgeführt, definiert als mMS von 5 bis 9 (siehe Tabelle 3).
Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten in Woche 12 eine klinische Remission, endoskopische Verbesserung, symptomatische Remission und Schleimhautheilung (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Anteil von Patienten mit Erreichen der Wirksamkeitsendpunkte in Woche 12 in ELEVATE UC 12

KI = Konfidenzintervall.
a Behandlungsdifferenz (bereinigt um die Stratifizierungsfaktoren einer vorhergehenden Exposition gegenüber Biologika/JAK-Inhibitoren, Kortikosteroid-Anwendung bei Studienbeginn und mMS-Gruppe bei Studienbeginn).
b Klinische Remission definiert als SF-Subscore von 0 (oder 1 mit einer Verbesserung von ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert), RB-Subscore von 0 und ES ≤1 (ausgenommen spröde Schleimhaut).
c Endoskopische Verbesserung definiert als ES ≤1 (ausgenommen spröde Schleimhaut).
d Symptomatische Remission definiert als SF-Subscore von 0 (oder 1 mit einer Verbesserung von ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert) und RB-Subscore von 0.
e Schleimhautheilung definiert als ES ≤1 (ausgenommen spröde Schleimhaut) mit histologischer Remission (Geboes-Index-Score <2.0, d.h. keine neutrophilen Granulozyten in Epithelkrypten oder in der Lamina propria, kein Anstieg der eosinophilen Granulozyten, keine Kryptendestruktion, Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe).
f Klinisches Ansprechen definiert als Verringerung um ≥2 Punkte und ≥30% gegenüber dem Ausgangswert im mMS sowie Verringerung um ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert des RB-Subscores bzw. absoluter RB-Subscore ≤1.
g p < 0.05.
h p <0.001.
Ergänzende Analyse des mMS 4 bis 9
Die Ergebnisse der Wirksamkeit bei Patienten mit einem mMS von 4 bis 9 (einschliesslich ES ≥2 und RBSubscore ≥1) stimmten mit denen der primären Analyse überein.
Isolierte Proktitis
Ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten mit isolierter Proktitis zu Studienbeginn erreichte im Vergleich zu Placebo eine klinische Remission in Woche 12 (39% vs. 8%).
Symptomatische Remission bis Woche 4
In Woche 4 erreichte ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine symptomatische Remission (28% vs. 16%).
Vollständige symptomatische Remission
Eine vollständige symptomatische Remission war definiert als SF-Subscore von 0 und RB-Subscore von 0. In Woche 4 erreichte ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine vollständige symptomatische Remission (12% vs. 4%).
Subscores für Stuhlfrequenz und rektalen Blutabgang
Abnahmen der Subscores für SF und RB wurden bereits in Woche 2 bei mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo beobachtet.
Ausbleiben rektaler Blutungen
Unter Etrasimod im Vergleich zu Placebo erreichte ein grösserer Anteil von Patienten bereits in Woche 4 einen RB-Subscore von 0 (47% vs. 25%).
Endoskopische und histologische Beurteilungen
Eine Normalisierung des endoskopischen Erscheinungsbilds der Schleimhaut (endoskopische Remission) wurde als ES von 0 definiert. In Woche 12 erreichte ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine endoskopische Remission (17% vs. 8%).
Eine endoskopische Remission und ein histologischer Geboes-Score <2.0 (d.h. keine neutrophilen Granulozyten in Epithelkrypten oder in der Lamina propria, kein Anstieg der eosinophilen Granulozyten, keine Kryptendestruktion, Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe) wurden von einem grösseren Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo in Woche 12 (10% vs. 5%) erreicht.
Bei einer Definition als ES ≤1 und Geboes ≤3.1 (d.h. Infiltration neutrophiler Granulozyten in <5% der Krypten, keine Kryptendestruktion und keine Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe) erreichte ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine histologisch-endoskopische Schleimhautverbesserung in Woche 12 (29% vs. 12%).
Abdominalschmerz und Stuhldrang
In Woche 12 hatte ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo keine Abdominalschmerzen (32% vs. 18%) und keinen Stuhldrang (21% vs. 12%).
Fragebogen zu entzündlichen Darmerkrankungen (IBDQ)
Mit Etrasimod behandelte Patienten zeigten im Vergleich zu Placebo in Woche 12 eine stärkere Verbesserung des Gesamtscore und aller vier Bereichsscores des IBDQ (Darmsymptome, systemische Funktion, emotionale Funktion und Sozialfunktion) gegenüber dem Ausgangswert.