Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L02BA04
Wirkungsmechanismus
Elacestrant, eine Tetrahydronaphthalen-Verbindung, ist ein potenter, selektiver und oral wirksamer Estrogenrezeptor-α (ERα)-Antagonist und -Degrader.
Pharmakodynamik
Elacestrant hemmt das Estradiol-abhängige und -unabhängige Wachstum von ERα-positiven Brustkrebszellen, darunter Modelle mit Estrogenrezeptor 1-Genmutationen und Modelle mit Resistenz gegen Fulvestrant oder Cyclin-abhängige Kinase 4/6-Inhibitoren. Elacestrant wies in Xenograft-Modellen, welche von Patienten stammen, die gegenüber mehreren endokrinen Therapien exponiert gewesen waren (darunter auf Fulvestrant nicht ansprechende Xenograft-Modelle und Modelle mit Estrogenrezeptor 1-Genmutationen), eine potente antitumorale Aktivität auf.
Bei Patienten mit ER+ fortgeschrittenem Brustkrebs, die im Median zuvor bereits 2,5 endokrine Therapielinien erhalten hatten und mit 400 mg Elacestrantdihydrochlorid (345 mg Elacestrant) täglich behandelt wurden, lag die mediane Reduktion der Tumor-16α-18F-Fluor-17β-Estradiol (FES)-Aufnahme von Baseline bis Tag 14 bei 88.7%. Dies belegt eine reduzierte ER-Verfügbarkeit sowie eine antitumorale Aktivität, gemessen mittels FES-PET/CT-Aufnahmen bei Patienten, welche zuvor bereits endokrine Therapien erhalten hatten.
Herzelektrophysiologie
ORSERDU führt bei der zugelassenen empfohlenen Dosis nicht zu einer mittleren Verlängerung des QTc-Intervalls um > 20 msec.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von ORSERDU bei Patienten mit ER+/HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs nach vorausgegangener endokriner Therapie in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor wurden in der Studie RAD1901-308 untersucht. Dabei handelte es sich um eine randomisierte, offene, aktiv-kontrollierte, multizentrische klinische Prüfung, in der ORSERDU mit der Standardtherapie (Fulvestrant bei Patienten, welche in der metastasierten Situation mit Aromatase-Inhibitoren vortherapiert wurden, bzw. Aromatase-Inhibitoren bei Patienten, welche in der metastasierten Situation bereits Fulvestrant erhalten haben) verglichen wurde. Für die Studienteilnahme in Frage kamen sowohl postmenopausale Frauen als auch Männer mit Tumorrezidiv oder Progression nach mindestens 1 und nicht mehr als 2 vorausgegangenen endokrinen Therapien. Patienten mit vorheriger bilateraler chirurgischer Oophorektomie galten als postmenopausal. Alle Patienten mussten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 sowie auswertbare Läsionen gemäss RECIST Version 1.1, d.h. messbare Erkrankung oder alleinige Knochenbeteiligung mit auswertbaren Läsionen, aufweisen. Die vorausgegangene endokrine Therapie musste eine Kombination mit einer CDK4/6-Inhibitor-Therapie und nicht mehr als 1 vorausgegangenen Linie einer zytotoxischen Chemotherapie gegen metastasierten Brustkrebs umfassen. Die Patienten mussten für eine endokrine Monotherapie geeignete Kandidaten sein.
Patienten mit symptomatischer viszeraler Metastasierung, mit unbehandelten oder fortschreitenden ZNS-Metastasen, mit kardialer Begleiterkrankung sowie solche mit schwerer Leberfunktionsstörung waren von der Teilnahme ausgeschlossen.
Insgesamt wurden 478 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder täglich oral 400 mg Elacestrant-Dihydrochlorid (345 mg Elacestrant) oder die Standardtherapie (standard of care, SOC) (239 wurden auf ORSERDU und 239 auf SOC randomisiert), darunter insgesamt 228 Patienten (47.7%) mit ESR1-Mutationen zu Studienbeginn (115 Patienten unter ORSERDU und 113 Patienten unter SOC). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach ESR1-Mutationsstatus (ESR1-mut vs. ESR1-mut-nd [keine ESR1-Mutationen nachweisbar, no ESR1 mutations detected]), Vortherapie mit Fulvestrant (ja vs. nein) und viszeraler Metastasierung (ja vs. nein). Die Bestimmung des ESR1-Mutationsstatus erfolgte durch Messung zirkulierender Tumor-DNA (circulating tumor deoxyribonucleic acid, ctDNA) im Blut und beschränkte sich auf ESR1-Missense-Mutationen in der Liganden-bindenden Domäne (zwischen den Kodonen 310 und 547). Von den 113 in den SOC-Arm randomisierten Patienten mit ESR1-Mutation hatten 83 Fulvestrant und 30 einen Aromatase-Inhibitor (AI), nämlich Anastrozol, Letrozol oder Exemestan, erhalten. Eine Vorbehandlung mit Fulvestrant wurde bei 23.5 % der Patienten mit ESR1-Mutationen, die in die ORSERDU-Gruppe randomisiert wurden, und bei 24,8 % der Patienten, die in die SOC-Gruppe randomisiert wurden, berichtet.
Das mediane Alter der Patienten (ORSERDU vs. Standardtherapie) betrug zu Studienbeginn 64.0 Jahre (Spanne: 28-89) vs. 63.0 (Spanne: 32-83), wobei 45.6% über 65 Jahre alt waren (46.1 vs. 45.1). Alle Studienteilnehmenden mit ESR1-Mutationen waren Frauen und die meisten waren weiss (89.4% vs. 87.0%), gefolgt von Patienten asiatischer Herkunft (5.3% vs. 8.7%), dunkelhäutigen Patienten oder Afroamerikanerinnen (4.3% vs 4.3%) und Patienten anderer/unbekannter Herkunft (1.1% vs. 0%). Der ECOG-Leistungsstatus zu Studienbeginn war 0 (58.3% vs. 54.9%) oder 1 (41.7% vs. 45.1%). Die demographischen Charakteristika der Studienteilnehmenden mit ESR1-mutierten Tumoren waren generell repräsentativ für das Gesamtkollektiv der Studie. Die Dauer der Exposition gegenüber Elacestrant betrug im Median 2.9 Monate (Spanne: 0.4 bis 24.8).
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), welches von einer unabhängigen Prüfkommission (Independent Review Committee, IRC) bei allen Patienten, d.h. einschliesslich der Patienten mit einer ESR1-Mutation, und bei den Patienten mit ESR1-Mutationen bewertet wurde. Das Gesamtüberleben war ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt.Die Resultate zur Wirksamkeit sind für die Patienten mit ESR1-Mutationen in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6: Resultate zur Wirksamkeit bei den Patienten mit ESR1-Mutationen (Evaluiert durch eine verblindete Bildgebungs-Prüfkommission)

KI = Konfidenzintervall; ESR1 = Estrogenrezeptor 1; PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival). Datenstichtage sind der 06.September 2021 für das PFS und der 02. September 2022 für das OS.
Pädiatrie
Die Swissmedic hat für ORSERDU eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Resultaten zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen im Anwendungsgebiet Brustkrebs gewährt (siehe «Dosierung/Anwendung»).