Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
Elacestrant zeigte eine geringe akute Toxizität. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Cynomolgus-Affen waren die beobachteten Effekte insbesondere im weiblichen Fortpflanzungssystem bei Dosen ≥10 mg/kg sowohl bei Ratten als auch bei Affen (siehe weiter unten) bei systemischen Expositionen, die dem 0.8- resp. 0.3-Fachen der klinischen Exposition entsprachen, aber auch in anderen hormonsensitiven Organen wie der Brustdrüse, der Hypophyse und den Hoden auf die antiöstrogene Aktivität von Elacestrant zurückzuführen. In Langzeitstudien (26 Wochen an Ratten mit Dosen bis 50 mg/kg/Tag und 39 Wochen an Cynomolgus-Affen mit Dosen bis 30 mg/kg/Tag) wurden darüber hinaus bei Ratten eine vermehrte Vakuolisierung des Schleimhautepithels des Vormagens beobachtet sowie bei Ratten bei Dosen ≥25 mg/kg (dem 2.1-Fachen der Exposition beim Menschen) vakuolisierte Makrophageninfiltrate im Dünndarm festgestellt. Bei den Affen trat dieser Effekt bei einer systemischen Exposition auf, die etwa dem 0.3-Fachen der Exposition beim Menschen entsprach.
Genotoxizität
Elacestrant zeigte im Ames-Test, im Test auf Chromosomenaberrationen in menschlichen Lymphozyten in vitro und im in vivo Mikrokerntest an Ratten kein genotoxisches Potential.
Kanzerogenität
Kanzerogenitätsstudien wurden mit Elacestrant nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Fertilitätsstudien an Tieren wurden nicht durchgeführt.
In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung mit einer Dauer von bis zu 26 Wochen bei Ratten und 39 Wochen bei Cynomolgus-Affen wurden bei Dosen ≥10 mg/kg/Tag bei Ratten und Cynomolgus-Affen (≥0,3-mal die menschliche AUC bei der empfohlenen Dosis) unerwünschte Reaktionen in den weiblichen Fortpflanzungsorganen beobachtet, einschliesslich Atrophie der Vagina, des Gebärmutterhalses und des Uterus sowie Follikelzysten im Eierstock. Bei männlichen Ratten wurden bei einer Dosis von 50 mg/kg/Tag (etwa das 2,6-fache der menschlichen AUC bei der empfohlenen Dosis) eine verringerte Zellularität der Leydig-Zellen und eine Degeneration/Atrophie des Hodenepithels beobachtet.
In Studien zur Toxizität nach Mehrfachgabe über bis zu 26 Wochen an Ratten mit Dosierungen bis zu 50 mg/kg und 39 Wochen an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zu 30 mg/kg wurden im weiblichen Fortpflanzungssystem Nebenwirkungen mit dem Potenzial zur Beeinträchtigung der Fertilität beobachtet, darunter Atrophie der Vagina, der Zervix und des Uterus sowie Follikelzysten in den Eierstöcken, und zwar bei Dosen ≥10 mg/kg/Tag sowohl bei den Ratten als auch bei den Cynomolgus-Affen (das ≥0.8- resp. 0.3-Fache der AUC beim Menschen in der empfohlenen Dosierung). Bei einer Dosierung von 50 mg/kg/Tag (ca. das 2.6-Fache der AUC beim Menschen in der empfohlenen Dosierung) wurde bei männlichen Ratten eine verringerte Zellularität der Leydig-Zellen bzw. eine Degeneration/Atrophie des Hodenepithels beobachtet.
In einer Studie zur embryofötalen Entwicklung bei trächtigen Ratten führte die Verabreichung von oralen Dosen von Elacestrant bis zu 30 mg/kg/Tag während des Zeitraums der Organogenese zu mütterlicher Toxizität (reduzierte Körpergewichtszunahme, geringe Nahrungsaufnahme, roter Vulvaausfluss) und embryofötale Mortalität (erhöhte Resorptionen, Postimplantationsverluste und verringerte Anzahl lebender Föten) bei ≥3 mg/kg/Tag (etwa das 0,1-fache der menschlichen AUC bei der empfohlenen Dosis). Zu den weiteren unerwünschten Wirkungen gehörten ein vermindertes fötales Gewicht und äussere Missbildungen der Gliedmassen (Hyperflexion, Malrotation) und des Kopfes (gewölbt, missgebildet, abgeflacht) mit entsprechenden Skelettfehlbildungen des Schädels bei Dosen ≥10 mg/kg/Tag (etwa das 0,5-fache der menschlichen AUC bei der empfohlenen Dosis).
Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
In tierexperimentellen Studien mit juvenilen Mäusen und Ratten erhöhte Estradiol das Gewicht der Gebärmutter und die Dicke des Endometriums, während Elacestrant bei Dosierungen von bis und mit 100 mg/kg/Tag zu einer Abnahme führte, was auf ein minimales Risiko für eine durch Elacestrant induzierte Hyperplasie schliessen lässt.