Zusammensetzung

Wirkstoffe
Momelotinib (als Momelotinibdihydrochlorid-Monohydrat).
Hilfsstoffe
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose (E460i), Lactose-Monohydrat, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Magnesiumstearat (E470b), hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Propylgallat (E310).
Filmüberzug:
Poly(vinylalkohol) (E1203), Macrogol 3350 (E1521), Titandioxid (E171), Talkum (E553b), gelbes Eisenoxid (E172), rotes Eisenoxid (E172).
Eine Filmtablette zu 100 mg enthält 50,76 mg Lactose Monohydrat und max. 0,76 mg Natrium.
Eine Filmtablette zu 150 mg enthält 76,14 mg Lactose Monohydrat und max. 1,13 mg Natrium.
Eine Filmtablette zu 200 mg enthält 101,52 mg Lactose Monohydrat und max. 1,51 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Omjjara als Monotherapie ist indiziert zur Behandlung der primären Myelofibrose, der Myelofibrose nach Polycythaemia vera oder der Myelofibrose nach essentieller Thrombozythämie mit intermediärem oder hohem Risiko bei Erwachsenen mit moderater oder schwerer Anämie, die vorgängig mit Ruxolitinib behandelt wurden oder für eine Behandlung mit Ruxolitinib nicht in Frage kommen, und die nicht für eine allogene Stammzelltransplantation vorgesehen sind (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Erwachsene
Die empfohlene Dosierung von Omjjara beträgt 200 mg oral einmal täglich.
Omjjara kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Vergessen einer Dosis
Wenn eine Dosis von Omjjara versäumt wurde, sollte die nächste geplante Dosis am folgenden Tag eingenommen werden.
Monitoring
Vor Beginn der Behandlung mit Omjjara, in regelmässigen Abständen während der Behandlung und bei klinischer Indikation müssen ein grosses Blutbild sowie Leberfunktionstests durchgeführt werden.
Dosisanpassung
Bei hämatologischen und nichthämatologischen Toxizitäten sollte eine Dosisanpassung erwogen werden (Tabelle 1). Omjjara ist bei Patienten, die 100 mg einmal täglich nicht vertragen, abzusetzen.
Tabelle 1. Dosisanpassung bei unterwünschten Wirkungen

ANC = absolute Neutrophilenzahl; ALT = Alanin-Transaminase; AST = Aspartat-Transaminase
ULN = Oberer Grenzwert der Norm (upper limit of normal).
a Wiederaufnahme der Behandlung oder Eskalation der Behandlung bis zur Anfangsdosis, sofern klinisch angemessen.
b Möglicherweise alternativ die Behandlung mit 100 mg wieder aufnehmen, wenn zuvor 100 mg verabreicht wurden.
c Bewertet nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Es liegen keine Daten für Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium vor.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Die empfohlene Anfangsdosis von Omjjara bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) beträgt 150 mg einmal täglich (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Ältere Patienten
Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
Pädiatrische Population
Omjjara ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Stillzeit (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infektionen
Bei Patienten ist es während der Behandlung mit Omjjara zu Infektionen gekommen, darunter auch schwerwiegenden und manchmal tödlichen bakteriellen und Virusinfektionen (einschliesslich COVID-19) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit aktiven Infektionen sollte keine Behandlung mit Omjjara eingeleitet werden. Ärzte sollten Patienten, die Omjjara erhalten, sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Infektion beobachten und gegebenenfalls umgehend eine entsprechende Behandlung einleiten.
Hepatitis B Reaktivierung
Bei Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Virusinfektion (HBV), die JAK-Inhibitoren, einschliesslich Omjjara, einnehmen, wurde ein Anstieg der Hepatitis-B-Viruslast (HBV-DNA-Titer) mit oder ohne damit verbundene Erhöhung der Alanin-Transaminase (ALT) oder Aspartat-Transaminase (AST) festgestellt. Die Wirkung von Omjjara auf die Virusreplikation bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion ist nicht bekannt. Patienten mit chronischer HBV-Infektion, die Omjjara erhalten, sollen gemäss den klinischen HBV-Richtlinien behandelt und überwacht werden.
Thrombozytopenie und Neutropenie
Über eine neu auftretende schwere Thrombozytopenie und Neutropenie (Grad ≥3) wurde bei Patienten berichtet, die mit Omjjara behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vor Beginn der Behandlung mit Omjjara, in regelmässigen Abständen während der Behandlung und bei klinischer Indikation sollte ein grosses Blutbild einschliesslich Thrombozytenzahl erstellt werden. Eine Unterbrechung der Behandlung bzw. eine Dosisreduktion kann erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Hepatotoxizität und hepatisches Monitoring
Bei Patienten wurden nach Einnahme von Omjjara Fälle reversibler Leberschädigung («drug-induced liver injury», DILI) und häufige Erhöhungen von Leberfunktiontests (siehe «Unerwünschte Wirkungen») berichtet. Bei Vorliegen einer unkontrollierten akuten oder chronischen Lebererkrankung soll eine Therapie mit Omjjara erst nach Untersuchung der Ursachen und einer bedarfsgerechten Behandlung begonnen werden. Leberfunktionstests sollten vor Beginn der Behandlung mit Omjjara, in regelmässigen Abständen während der Behandlung und bei klinischer Indikation durchgeführt werden. Bei Verdacht auf behandlungsbedingte Erhöhungen von ALT, AST oder Bilirubin kann eine Dosisunterbrechung oder -reduktion erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Periphere Neuropathien
Bei Patienten wurden nach Einnahme von Omjjara sehr häufig periphere Neuropathien berichtet, die sich teilweise bis zum Ende des Beobachtungszeitraum nicht zurückgebildet hatten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit peripheren Neuropathien grösser Grad 1 wurden von den Phase 3 Studien mit Omjjara ausgeschlossen. Die Inzidenz peripherer Neuropathien in diesen Phase 3 Studien war geringer als in den frühen Phase 1/2 Studien, die kein diesbezügliches Ausschlusskriterium hatten. Patienten sind vor Beginn einer Therapie mit Omjjara hinsichtlich des Vorliegens einer peripheren Neuropathie zu untersuchen, und das Untersuchungsergebnis ist für den Therapieentscheid zu berücksichtigen.
Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE; Major adverse cardiovascular events)
In einer grossen randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie zu Tofacitinib (einem weiteren JAK-Inhibitor) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab 50 Jahren mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu Tumornekrosefaktor (TNF)-Inhibitoren eine höhere Rate an MACE, definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt und nicht tödlicher Schlaganfall, beobachtet.
Bei Patienten, die Omjjara erhalten, wurden Fälle von MACE berichtet. Vor Beginn oder Fortsetzung der Therapie mit Omjjara sollten Nutzen und Risiken für den einzelnen Patienten abgewogen werden, insbesondere bei:
·Patienten ab 65 Jahren,
·Patienten, die gegenwärtig rauchen oder in der Vergangenheit geraucht haben,
·Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren.
Thrombose
In einer grossen randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie zu Tofacitinib (einem weiteren JAK-Inhibitor) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab 50 Jahren mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine dosisabhängig höhere Rate venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) einschliesslich tiefer Venenthrombosen (DVT; deep venous thrombosis) und Lungenembolien (PE; pulmonary embolism) beobachtet.
Bei Patienten, die Omjjara erhalten, wurden Fälle von DVT und PE berichtet. Bei Patienten mit Myelofibrose, die in klinischen Studien mit Omjjara behandelt wurden, waren die Raten thromboembolischer Ereignisse bei Omjjara- und Kontrollpatienten ähnlich. Vor der Einleitung oder Fortsetzung einer Therapie mit Omjjara sollten Nutzen und Risiken für den einzelnen Patienten abgewogen werden, insbesondere bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren (siehe auch Abschnitt «Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE; Major adverse cardiovascular events»).
Patienten mit Symptomen einer Thrombose sollten umgehend untersucht und entsprechend behandelt werden.
Sekundäre primäre Malignitäten
In einer grossen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (einem weiteren JAK-Inhibitor) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab 50 Jahren mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine höhere Rate an bösartigen Erkrankungen, insbesondere Lungenkrebs, Lymphomen und nicht-melanomatösem Hautkrebs (NMSC; non-melanoma skin cancer), beobachtet.
Bei Patienten, die JAK-Hemmer, einschliesslich Omjjara, erhalten, wurde über Lymphome und andere bösartige Erkrankungen berichtet. Vor Beginn oder Fortsetzung der Therapie mit Omjjara sollten Nutzen und Risiken für den einzelnen Patienten abgewogen werden, insbesondere bei:
·Patienten ab 65 Jahren,
·Patienten, die gegenwärtig rauchen oder in der Vergangenheit geraucht haben,
·Patienten mit anderen Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z.B. aktuelle maligne Erkrankung oder solche in der Vorgeschichte mit Ausnahme eines erfolgreich behandelten nicht-melanozytären Hautkrebses (NMSC)).
Schwangerschaft
In tierexperimentellen Reproduktionsstudien führten Omjjara-Expositionen, die unter der für den Menschen empfohlenen Tagesdosis von 200 mg lagen, zu embryofötaler Toxizität (siehe «Reproduktionstoxizität»). Daher darf Omjjara in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter die möglichen Risiken für das Ungeborene überwiegt (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Lactose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, z.B. einer Galactosämie oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption, sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen.
In-vitro Studien
Cytochrom P450 (CYP) Enzyme:
Momelotinib ist ein schwacher, reversibler, zeitunabhängiger Hemmstoff von CYP2B6, hemmt aber nicht CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4/5. Der M21-Metabolit hemmt keines dieser CYP-Enzyme.
Momelotinib und M21 induzieren weder CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 noch P-Glykoprotein (P-gp).
Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT):
Momelotinib ist ein Inhibitor von UGT1A1 und UGT1A9. Der M21-Metabolit ist ein Induktor von UGT1A1.
Transporter-Systeme:
Momelotinib und M21 sind in vitro Substrate für die Efflux-Transporter, P-gp und BCRP und die hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1/1B3. Momelotinib ist ein Inhibitor von BCRP.
Klinische Pharmakokinetische Interaktionen
Einfluss von anderen Substanzen auf die Pharmakokinetik von Momelotinib
Starke CYP3A4-Induktoren
Mehrere Rifampicin-Dosen (600 mg täglich über 7 Tage) verringerten die Cmax von Momelotinib um 29,4 % und die AUC um 46,1 % im Vergleich zu Momelotinib (200 mg Einzeldosis) plus Rifampicin-Einzeldosis (600 mg), um den Induktionseffekt von Rifampicin zu erfassen. Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Induktoren kann zu einer verringerten Momelotinib-Exposition und damit zu einem Risiko für eine verminderte Wirksamkeit führen. Daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Momelotinib und starken CYP3A4-Induktoren (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut [Hypericum perforatum]) eine zusätzliche Überwachung empfohlen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Mehrere Rifampicin-Dosen (600 mg täglich über 7 Tage) veränderten die Cmax von Momelotinib nicht und verringerten die AUC von Momelotinib um 15,3 % im Vergleich zu Momelotinib allein (200 mg Einzeldosis), was die kombinierte Wirkung der CYP3A4-Induktion und der Hemmung der organischen Anionen transportierenden Peptide (OATP)1B1 und OATP1B3 zeigt. Momelotinib kann ohne Dosisänderung zusammen mit Rifampicin verabreicht werden.
OATP1B1/1B3-Inhibitoren
Momelotinib ist ein Substrat der organischen anionentransportierenden Polypeptide (OATP) 1B1 und 1B3. Die gleichzeitige Verabreichung mit einer Einzeldosis Rifampicin, die den OATP1B1/1B3-Hemmungseffekt erfasst, erhöhte die Momelotinib-Exposition mässig (Cmax um 40,4% und AUC um 57,1%). Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von OATP1B1/1B3-Inhibitoren, einschliesslich Ciclosporin, Vorsicht geboten und eine Überwachung auf unerwünschte Wirkungen erforderlich.
Starke CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Verabreichung mit mehreren Dosen von Ritonavir (einem starken CYP3A4-Inhibitor) erhöhte die Cmax von Momelotinib um 23,3 % und die AUC um 13,5 %. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch relevant angesehen.
Protonenpumpen-Inhibitoren
Die gleichzeitige Verabreichung mit mehreren Dosen von Omeprazol (einem Protonenpumpenhemmer) reduzierte die Cmax von Momelotinib um 36 % und die AUC um 33 %. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch relevant angesehen.
Einfluss von Momelotinib auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Sensitive Substrate für das des Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP; breast cancer resistance protein)
Momelotinib ist in vitro ein Inhibitor des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP). Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg Rosuvastatin (ein sensitives BCRP-Substrat) mit mehreren Dosen Momelotinib (200 mg einmal täglich) erhöhte die Cmax von Rosuvastatin auf das 3,2-Fache und die AUC auf das 2,7-Fache, was das Risiko von Nebenwirkungen von Rosuvastatin erhöhen kann. Tmax und t1/2 von Rosuvastatin blieben unverändert. Momelotinib kann die Exposition gegenüber anderen empfindlichen BCRP-Substraten, einschliesslich Sulfasalazin, erhöhen. Die Patienten sollten bei gleichzeitiger Verabreichung auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
Sensitive CYP3A4-Substrate
Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Dosen von Momelotinib verringerte die Cmax von Midazolam (sensitives CYP3A4-Substrat) um 8,2 % und die AUC um 16,2 %. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch relevant angesehen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Reproduktion
Tierexperimentelle Daten weisen auf eine embryofetale Toxizität hin. Bei Ratten und Kaninchen wurden bei Expositionen, die unterhalb der klinischen Dosis von 200 mg täglich lagen, Aborte, Absterben der Embryonen und fetale Anomalien beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht schwanger sind, sind darauf hinzuweisen, dass während der Behandlung mit Omjjara eine Schwangerschaft zu vermeiden und während der Therapie und für mindestens 1 Woche nach Beendigung der Therapie eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden ist.
Schwangerschaft
Zu den Auswirkungen von Momelotinib auf die Schwangerschaft beim Menschen liegen keine Daten vor.
Aufgrund der in den tierexperimentellen Reproduktionsstudien beobachteten embryofötalen Toxizität darf Omjjara in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter die möglichen Risiken für das Ungeborene überwiegt (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Stillzeit
Zum Übergang von Momelotinib in die menschliche Muttermilch liegen keine Daten vor. Momelotinib wurde in Rattenwelpen nachgewiesen, die von behandelten Muttertieren gesäugt wurden, und hatte nachteiligen Effekte auf die Nachkommen (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
Patientinnen sollen während der Behandlung mit Momelotinib und für mindestens 1 Woche nach Beendigung der Behandlung nicht stillen (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Fertilität
Tierversuche ergaben Hinweise auf schädliche Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Momelotinib auf die männliche oder weibliche Fertilität vor. Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht schwanger sind, sind darauf hinzuweisen, dass während der Behandlung mit Omjjara eine Schwangerschaft zu vermeiden und während der Therapie und für mindestens 1 Woche nach Beendigung der Therapie eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Studien zum Einfluss von Omjjara auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt. Patienten, bei denen nach der Einnahme von Omjjara Übelkeit, Schwindel oder verschwommenes Sehen auftritt, sollten jedoch beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht walten lassen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Daten aus klinischen Studien
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Omjjara, die in drei multizentrischen Studien bei Erwachsenen (n = 725) mit Myelofibrose untersucht wurde, wird im Folgenden dargestellt (Tabelle 2). Die Patienten wurden mit Omjjara 200 mg täglich für eine mediane Dauer von 49 Wochen behandelt. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 11,9 Monate.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Infektionen (55,4%), Hämorrhagien (29%), Diarrhoea (26,8%), Thrombozytopenie (25 %), Nausea (19,4%), Fatigue (17,5%), Husten (17,4%), Schwindel (15,4%), periphere Neuropathie (14,6%), Abdominalschmerzen (14,1%), Kopfschmerzen (13,9%), Asthenie (13,2%) . Die häufigste schwere Nebenwirkung (≥ Grad 3) war Thrombozytopenie (16,4 %). Weitere Informationen zu den Infektionsarten finden Sie in Tabelle 2.
Die ermittelten unerwünschten Wirkungen von Omjjara sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
Sehr häufig: ≥1/10
Häufig: ≥1/100, <1/10
Gelegentlich: ≥1/1000, <1/100
Selten: ≥1/10'000, <1/1000
nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

a Bewertet nach den gebräuchlichen Terminologie Kriterien für Unerwünschte Wirkungen (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)) des Nationalen Krebsinstitutes (National Cancer Institute).
b Thrombozytopenie umfasst verringerte Thrombozytenzahl
c Neutropenie umfasst verringerte Neutrophilenzahl
d Periphere Neuropathie umfasst periphere sensorische Neuropathie, periphere motorische Neuropathie, periphere Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, Neuralgie und Polyneuropathie
e Hautausschlag umfasst makulopapulöser Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, Arzneimittel-bedingter Hautausschlag, follikulärer Hautausschlag, makulöser Hautausschlag und pustulöser Hautausschlag.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Infektionen
In den drei klinischen Studien, die sowohl den randomisierten Behandlungszeitraum als auch den offenen Behandlungszeitraum mit Momelotinib umfassten, traten bei 55,4 % (402/725) der mit Omjjara behandelten Patienten Infektionen auf, von denen 18,6 % (135/725) als schwer (≥Grad 3) eingestuft wurden, während die meisten Fälle, nämlich 81,4 % (590/725), leicht oder mässig waren. Die am häufigsten gemeldeten Infektionen (≥1 % der Probanden in der MMB-Gesamtgruppe) waren Harnwegsinfektionen (12,1 %), Lungenentzündung (11,4 %), Infektionen der oberen Atemwege (10,1 %), Bronchitis (6,1 %), Nasopharyngitis (5,5 %), oraler Herpes (3,4%), Sinusitis (3,4 %), Herpes zoster (3,2 %), Atemwegsinfektionen (3,2 %), Gastroenteritis (3,2 %), Blasenentzündung (2,8 %), Sepsis (2,5 %), COVID-19 (2,3%), Zellulitis (2,3 %), Infektionen der unteren Atemwege (2,3 %), Influenza (2,3 %), orale Candidiasis (1,5%), Hautinfektionen (1,1 %) und COVID-19-Pneumonie (1,0 %). Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund einer Infektion abbrachen, betrug 2,5 % (18/725). Tödliche Infektionen wurden bei 4,4% (32/725) der Patienten gemeldet (am häufigsten Pneumonie). Siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Thrombozytopenie
In den drei klinischen Studien, einschliesslich des randomisierten Behandlungszeitraums und des Momelotinib-Open-Label-Behandlungszeitraums kam es bei 25 % (181/725) der mit Momelotinib behandelten Patienten zu Thrombozytopenie; 16,4 % (119/725) der mit Momelotinib behandelten Patienten erlitten eine schwere Thrombozytopenie (Grad ≥3). Die Thrombozytopenie führte bei 3,9 % (28/725) der Patienten zu einem Abbruch der Behandlung. Siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Hämorrhagie
In den drei klinischen Studien, die den randomisierten Behandlungszeitraum und den offenen Behandlungszeitraum mit Momelotinib umfassten, traten bei 29 % (208/725) der mit Momelotinib behandelten Patienten Blutungen auf (davon traten bei 1 % [7/725]) der Patienten obere gastrointestinale Blutungen auf); 6,8 % (49/725) der mit Momelotinib behandelten Patienten erlitten schwere Blutungen (Grad ≥3). Blutungen führten bei 0,8% (6/725) der Patienten zum Abbruch der Behandlung.
Periphere Neuropathie
In den drei klinischen Studien, die sowohl den randomisierten Behandlungszeitraum als auch den open-label Behandlungszeitraum mit Momelotinib umfassten, traten bei 14,6 % (106/725) der mit Omjjara behandelten Patienten periphere Neuropathien auf. Die bevorzugten Begriffe in dieser Kategorie waren: periphere sensorische Neuropathie 12,3 % (89/725), periphere Neuropathie 1,0 % (7/725), periphere sensomotorische Neuropathie 0,7 % (5/725), periphere motorische Neuropathie 0,6 % (4/725), Neuralgie 0,6 % (4/725) und Polyneuropathie 0,3 % (2/725). Die Mehrzahl der Fälle war leicht oder mittelschwer, während schwere Fälle (≥ Grad 3) bei 1,2 % (9/725) der Probanden auftraten, darunter periphere sensorische Neuropathie 0,7 % (5/725), periphere sensomotorische Neuropathie 0,3 % (2/725), periphere Neuropathie 0,1 % (1/725) und periphere motorische Neuropathie 0,1 % (1/725). Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund einer peripheren Neuropathie abbrachen, betrug 2,5 % (18/725). Siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Erhöhte ALT/AST
In den drei klinischen Studien, die sowohl den randomisierten Behandlungszeitraum als auch den open-label Behandlungszeitraum mit Momelotinib umfassten, traten bei 28,6 % (207/725) bzw. 27,2 % (197/725) der mit Omjjara behandelten Patienten neue oder sich verschlechternde Erhöhungen (alle Grade) von ALT und AST auf; Transaminasenerhöhungen Grad 3 oder 4 traten bei 1,5 % (11/725) bzw. 0,3 % (2/725) auf. Es gab keine Fälle von Transaminasenerhöhungen, die zum Absetzen von Omjjara führten. Siehe auch «Hepatotoxizität und Hepatisches Monitoring» in Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Postmarketing Daten
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Hautausschlag: Fälle von schweren Hautausschlägen, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, wurden berichtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen derzeit nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von Omjjara vor. Bei Verdacht auf Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen oder Symptome unerwünschter Reaktionen oder Wirkungen zu überwachen, und es ist unverzüglich eine geeignete Standardbehandlung einzuleiten. Das weitere Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen bzw., sofern verfügbar, nach den Empfehlungen der nationalen Giftinformationszentrale.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EJ04
Wirkungsmechanismus
Momelotinib und sein wichtigster beim Menschen zirkulierender Metabolit (M21) sind Inhibitoren der Janus-Kinase 1 und 2 (JAK1/JAK2) des Wildtyps und der JAK2V617F-Mutante, die an der Signalisierung einer Reihe von Zytokinen und Wachstumsfaktoren beteiligt sind, die für die Hämatopoese und die Immunfunktion wichtig sind. JAK1 und JAK2 rekrutieren und aktivieren STAT-Proteine (Signal Transducer and Activator of Transcription), die die Gentranskription mit Auswirkungen auf Entzündung, Hämatopoese und Immunregulation steuern. Die Myelofibrose ist ein myeloproliferatives Neoplasma, das mit einer konstitutiv aktivierten JAK-Signalübertragung einhergeht, die zu einer erhöhten Entzündung und Hyperaktivierung des Aktivin-A-Rezeptors Typ 1 (ACVR1), auch bekannt als Aktivin-Rezeptor-ähnliche Kinase 2 (ALK-2), beiträgt. Darüber hinaus sind Momelotinib und M21 direkte Inhibitoren von ACVR1. Diese hemmende Wirkung von ACVR1 führt zu einer weiteren Herabregulierung der Hepcidin-Expression in der Leber und damit zu einer erhöhten Eisenverfügbarkeit und Produktion roter Blutkörperchen.
Pharmakodynamik
Momelotinib hemmt die zytokininduzierte STAT3-Phosphorylierung im Vollblut von MF-Patienten. Die maximale Hemmung der STAT3-Phosphorylierung trat 2 Stunden nach Gabe von Momelotinib ein, wobei die Hemmung mindestens 6 Stunden anhielt. Ausserdem induzierte Momelotinib bei MF-Patienten sowohl eine akute als auch eine anhaltende Reduktion des zirkulierenden Hepcidins, was in erhöhter Eisenverfügbarkeit und gesteigerter Erythropoese resultierte.
Kardiovaskuläre Wirkungen
In einer Dosis, die dem 4-Fachen der höchsten empfohlenen Anfangsdosierung von 200 mg entsprach, führte Momelotinib zu keiner klinisch relevanten Verlängerung des QT-Intervalls.
Klinische Wirksamkeit
MOMENTUM
Bei MOMENTUM handelte es sich um eine doppelblinde, im Verhältnis 2:1 randomisierte, verumkontrollierte Studie an 195 symptomatischen und anämischen (Hämoglobin <10 g/dl) MF-Patienten, die mit JAK-Inhibitoren vorbehandelt worden waren. Alle Patienten hatten Ruxolitinib erhalten und 3,6 % der Patienten hatten auch Fedratinib erhalten. Das Alter lag im Median bei 71 Jahren (Spanne 38 bis 86 Jahre); 79% waren 65 Jahre alt und älter und 63% waren männlichen Geschlechts. Vierundsechzig Prozent (64 %) der Patienten litten an einer primären Myelofibrose, 19 % hatten eine Post-PV-MF und 17 % eine Post-ET-MF. 5 % der Patienten wurden der Intermediär-1-Risikogruppe, 57 % der Intermediär-2-Risikogruppe und 35 % der Hochrisikogruppe zugeordnet. Die Patienten waren beim Screening symptomatisch und wiesen im Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF) v4.0 einen Symptom-Gesamtscore (total symptom score, TSS) ≥10 auf (mittlerer MFSAF-TSS zu Studienbeginn: 27). Die Patienten waren zudem anämisch mit einem Hämoglobin-(Hb-)Wert <10 g/dL. In dem täglich auszufüllenden MFSAF-Tagebuch wurden die Leitsymptome von MF erfasst: Nachtschweiss, abdominale Beschwerden, Schmerzen unterhalb des linken Rippenbogens, Fatigue/Müdigkeit, frühes Sättigungsgefühl, Juckreiz und Knochenschmerzen. In den 8 Wochen vor der Studienaufnahme hatten 79 % Erythrozytentransfusionen erhalten. Zu Studienbeginn lag der Hb-Wert im Median bei 8 g/dl und die Thrombozytenzahl im Median bei 96 × 109/L.
Die Patienten wurden über einen Zeitraum von 24 Wochen mit 200 mg Momelotinib einmal täglich oder 300 mg Danazol zweimal täglich behandelt; anschliessend erfolgte eine offene Behandlung mit Momelotinib. Die beiden primären Wirksamkeitsendpunkte waren der Prozentsatz der Patienten mit einer Verringerung des Gesamtsymptom-Scores (TSS) um 50 % oder mehr von Studienbeginn bis Woche 24 (gemessen mit dem Myelofibrose-Symptom-Bewertungsbogen [MFSAF] v4.0) und der Prozentsatz der Patienten, die in Woche 24 transfusionsunabhängig (TI) waren (definiert als keine Transfusionen und alle Hämoglobinwerte ≥8 g/dL in den 12 Wochen vor Woche 24). Ein zahlenmässig höherer (nicht unterlegener) Prozentsatz der Patienten erreichte unter Momelotinib im Vergleich zu Danazol in Woche 24 Transfusionsunabhängigkeit. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Rate der transfusionsfreien Patienten in Woche 24. Die Studienergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Prozentualer Anteil der Patienten mit Symptomreduktion und Transfusionsunabhängigkeit in Woche 24 (MOMENTUM)

TSS=Symptom-Gesamtscore (total symptom score); KI=Konfidenzintervall
a Überlegenheit basierend auf einem stratifizierten Cochran-Mantel-Haenszel-Test
b Transfusionsunabhängigkeit ist definiert als keine Transfusionen und alle Hämoglobinwerte ≥8 g/dL in den 12 Wochen vor Woche 24
c Unterschied in Bezug auf die Nicht-Unterlegenheit zwischen der Ansprechrate für Momelotinib und 80 % der Ansprechrate für Danazol; einseitiger p-Wert.
d Prozentsatz der Patienten, die während des 24-wöchigen Behandlungszeitraums keine Transfusionen von roten Blutkörperchen oder Vollblut erhielten.

Pharmakokinetik

Absorption
Momelotinib wird nach oraler Gabe rasch absorbiert, wobei die Spitzenkonzentration im Plasma (Cmax) innerhalb von 3 Stunden nach der Gabe erreicht wird und die Plasmaexposition weniger als dosisproportional ansteigt, insbesondere bei Dosen über 300 mg. Bei einer Dosis von 200 mg einmal täglich im Steady State beträgt die mittlere Cmax von Momelotinib bei Patienten mit Myelofibrose 479 ng/mL (%VK = 61%) und die AUCtau 3288 ng•h/mL (%VK = 60%).
Nach fettarmen und fettreichen Mahlzeiten lag die Cmax von Momelotinib bei gesunden Freiwilligen 38% bzw. 28% höher und die AUC 16% bzw. 28% höher als bei Einnahme auf nüchternen Magen. Diese Veränderungen der Exposition waren klinisch unbedeutend.
Distribution
Momelotinib wird beim Menschen zu etwa 91% an Plasmaproteine gebunden. Das mittlere scheinbare Distributionsvolumen von Momelotinib im Steady State bei Patienten mit Myelofibrose, die täglich 200 mg Momelotinib erhielten, belief sich auf 984 L, was auf eine umfangreiche Verteilung im Gewebe hinweist.
Metabolismus
Der menschliche Metabolismus von Momelotinib wird primär durch mehrere Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme vermittelt, wobei die Beiträge in folgender abnehmender Reihenfolge erfolgen: CYP3A4 (36 %), CYP2C8 (19 %), CYP2C19 (19 %), CYP2C9 (17 %) und CYP1A2 (9 %). M21 ist ein aktiver menschlicher Metabolit, der etwa 40 % der pharmakologischen Aktivität der Muttersubstanz besitzt. M21 wird durch CYP gebildet, gefolgt von einem Aldehydoxidase-Metabolismus von Momelotinib. Das mittlere Verhältnis von M21 zu Momelotinib für die AUC reichte von 1,4 bis 2,1.
Elimination
Nach oraler Gabe von 200 mg Momelotinib betrug die mittlere terminale Halbwertszeit (t½) von Momelotinib 4 bis 8 Stunden; die Halbwertszeit von M21 ist ähnlich. Die scheinbare Gesamtclearance (CL/F) von Momelotinib bei Patienten mit Myelofibrose lag bei 103 L/h.
Momelotinib wird überwiegend durch Metabolisierung eliminiert und dann über die Fäzes ausgeschieden. Nach einer oralen Einzeldosis von [14C]-markiertem Momelotinib wurden bei gesunden männlichen Probanden 69% der Radioaktivität in den Fäzes (13% der Dosis als unveränderte Muttersubstanz) und 28% im Urin (<1% der Dosis als unveränderte Muttersubstanz) wiedergefunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die AUC von Momelotinib fiel bei Personen mit mässiger (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung um 8 % bzw. 97 % höher aus als bei Personen mit normaler Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Die AUC von Momelotinib verminderte sich um 13 % bei Personen mit mässiger Nierenfunktionsstörung (eGFR 30–59 mL/min/1,73 m2) und um 16 % bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15–29 mL/min/1,73 m2), jeweils im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 mL/min/1,73 m2). Die AUC des aktiven Metaboliten M21 lag bei Personen mit mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung 20 % bzw. 41 % höher als bei Personen mit normaler Nierenfunktion. Zu Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) liegen keine Daten vor.
Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Körpergewicht
Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse besassen Alter (Spannweite: 28 bis 92 Jahre), Geschlecht (60 % männlich), ethnische Zugehörigkeit (83 % weiss, 6 % asiatisch, 2 % schwarz) und Körpergewicht keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Momelotinib.

Präklinische Daten

Mutagenität, Kanzerogenität
Momelotinib war weder mutagen in einem bakteriellen Rückmutationstest noch klastogen in einem In-vitro-Chromosomenaberrationstest mit menschlichen peripheren Blutlymphozyten oder in einem In-vivo-Mikrokerntest mit Knochenmark von Ratten.
Das kanzerogene Potential von Momelotinib wurde im Rahmen einer 6-monatigen Studie an transgenen rasH2-Mäusen sowie in einer 2jährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten untersucht.
Momelotinib hat sich bei Mäusen und Ratten bei Expositionen bis zum 12- bzw. 17-Fachen des klinischen Expositionsniveaus bei 200 mg einmal täglich, als nicht karzinogen erwiesen, basierend auf der kombinierten AUC von Momelotinib und dem aktiven menschlichen Hauptmetaboliten M21.
In der 2jährigen Kanzerogenitätsstudie an Sprague-Dawley-Ratten induzierte orales Momelotinib in einer Dosis von 15 mg/kg/Tag (entsprechend etwa dem 17-Fachen der maximal empfohlenen Dosis basierend auf der kombinierten AUC von Momelotinib und M21) gutartige Leydigzelltumoren. Ein erhöhtes Risiko für die menschliche Gesundheit wird als unwahrscheinlich angesehen, da der Anstieg der Inzidenz von Leydigzelladenomen als artspezifischer mechanistischer Befund gewertet wurde (d.h. Prolaktinabhängigkeit der Leydigzellen bei Ratten).
Reproduktionstoxizität
In Fertilitätsstudien wurde Momelotinib oral bei männlichen und weiblichen Ratten appliziert. Bei männlichen Tieren verringerte Momelotinib die Spermienkonzentration und -motilität und reduzierte die Hoden- und Samenblasengewichte bei Dosen von 25 mg/kg/Tag und höher (Expositionen, die dem 13-Fachen der empfohlenen Dosis von 200 mg täglich entsprechen, basierend auf der kombinierten Momelotinib- und M21-AUC), was zu einer verringerten Fruchtbarkeit bei 68 mg/kg/Tag führte.
Bei weiblichen Tieren waren eine verringerte Eierstockfunktion bei 68 mg/kg/Tag und eine verringerte Anzahl von Schwangerschaften, ein erhöhter Verlust vor und nach der Implantation mit einem vollständigen Wurfverlust bei den meisten Tieren bei 25 und 68 mg/kg/Tag zu beobachten. Der NOAEL (no observed adverse effect level) bei männlichen und weiblichen Ratten bei einer Dosierung von 5 mg/kg/Tag war ungefähr das Dreifache der empfohlenen Dosis von 200 mg täglich (basierend auf der kombinierten Momelotinib- und M21-AUC).
In tierexperimentellen Reproduktionsstudien verursachte die orale Applikation von Momelotinib an trächtige Ratten während des Zeitraums der Organogenese bei 12 mg/kg/Tag maternale Toxizität und war mit embryonalem Tod, viszeralen Missbildungen und vermindertem Gewicht des Fötus verbunden; Skelettveränderungen wurden bei 6 und 12 mg/kg/Tag und (ungefähr das 3,5-Fache der empfohlenen Dosis von 200 mg täglich auf der Grundlage der kombinierten Momelotinib- und M21-AUC) beobachtet. Bei einer Exposition von 2 mg/kg/Tag, die der empfohlenen Dosis von 200 mg entspricht (basierend auf der kombinierten Momelotinib- und M21-AUC), wurden keine Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet (NOAEL).
Bei trächtigen Kaninchen verursachte die orale Applikation von Momelotinib während der Organogenese maternale Toxizität und Hinweise auf embryofötale Toxizität (vermindertes Fetalgewicht, verzögerte Knochenverknöcherung und Abort) bei 60 mg/kg/Tag bei einer Exposition, die weniger als der empfohlenen Dosis von 200 mg entspricht (basierend auf der kombinierten AUC von Momelotinib und M21).
In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurden Ratten von der Trächtigkeit bis zum Ende der Laktation mit oralem Momelotinib behandelt.
Evidenz für maternale Toxizität, Embryo-Letalität und verminderte Geburtsgewichte wurden bei 6 und 12 mg/kg/Tag beobachtet. Die Überlebensrate der Jungtiere war bei 12 mg/kg/Tag von der Geburt bis zum 4. Tag der Laktation signifikant reduziert, bei Expositionen, die ähnlich oder geringer als die Exposition bei der empfohlenen Dosis waren (basierend auf der kombinierten Momelotinib- und M21-AUC), und wurde daher als direkte Wirkung von Momelotinib über die Exposition durch die Milch betrachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Es wurden keine Inkompatibilitäten festgestellt.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Jede Flasche enthält ein Silicagel-Trockenmittel, das die Tabletten schützt und nicht herausgenommen werden darf. Den Behälter fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Hinweise für die Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

69428 (Swissmedic)

Packungen

Packung mit 30 Filmtabletten zu 200 mg, in wiederverschliessbarem, kindergesichertem Kunststoffbehälter (A)
Packung mit 30 Filmtabletten zu 150 mg, in wiederverschliessbarem, kindergesichertem Kunststoffbehälter (A)
Packung mit 30 Filmtabletten zu 100 mg, in wiederverschliessbarem, kindergesichertem Kunststoffbehälter (A).

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee

Stand der Information

Februar 2025