Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen.
In-vitro Studien
Cytochrom P450 (CYP) Enzyme:
Momelotinib ist ein schwacher, reversibler, zeitunabhängiger Hemmstoff von CYP2B6, hemmt aber nicht CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4/5. Der M21-Metabolit hemmt keines dieser CYP-Enzyme.
Momelotinib und M21 induzieren weder CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 noch P-Glykoprotein (P-gp).
Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT):
Momelotinib ist ein Inhibitor von UGT1A1 und UGT1A9. Der M21-Metabolit ist ein Induktor von UGT1A1.
Transporter-Systeme:
Momelotinib und M21 sind in vitro Substrate für die Efflux-Transporter, P-gp und BCRP und die hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1/1B3. Momelotinib ist ein Inhibitor von BCRP.
Klinische Pharmakokinetische Interaktionen
Einfluss von anderen Substanzen auf die Pharmakokinetik von Momelotinib
Starke CYP3A4-Induktoren
Mehrere Rifampicin-Dosen (600 mg täglich über 7 Tage) verringerten die Cmax von Momelotinib um 29,4 % und die AUC um 46,1 % im Vergleich zu Momelotinib (200 mg Einzeldosis) plus Rifampicin-Einzeldosis (600 mg), um den Induktionseffekt von Rifampicin zu erfassen. Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Induktoren kann zu einer verringerten Momelotinib-Exposition und damit zu einem Risiko für eine verminderte Wirksamkeit führen. Daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Momelotinib und starken CYP3A4-Induktoren (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut [Hypericum perforatum]) eine zusätzliche Überwachung empfohlen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Mehrere Rifampicin-Dosen (600 mg täglich über 7 Tage) veränderten die Cmax von Momelotinib nicht und verringerten die AUC von Momelotinib um 15,3 % im Vergleich zu Momelotinib allein (200 mg Einzeldosis), was die kombinierte Wirkung der CYP3A4-Induktion und der Hemmung der organischen Anionen transportierenden Peptide (OATP)1B1 und OATP1B3 zeigt. Momelotinib kann ohne Dosisänderung zusammen mit Rifampicin verabreicht werden.
OATP1B1/1B3-Inhibitoren
Momelotinib ist ein Substrat der organischen anionentransportierenden Polypeptide (OATP) 1B1 und 1B3. Die gleichzeitige Verabreichung mit einer Einzeldosis Rifampicin, die den OATP1B1/1B3-Hemmungseffekt erfasst, erhöhte die Momelotinib-Exposition mässig (Cmax um 40,4% und AUC um 57,1%). Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von OATP1B1/1B3-Inhibitoren, einschliesslich Ciclosporin, Vorsicht geboten und eine Überwachung auf unerwünschte Wirkungen erforderlich.
Starke CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Verabreichung mit mehreren Dosen von Ritonavir (einem starken CYP3A4-Inhibitor) erhöhte die Cmax von Momelotinib um 23,3 % und die AUC um 13,5 %. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch relevant angesehen.
Protonenpumpen-Inhibitoren
Die gleichzeitige Verabreichung mit mehreren Dosen von Omeprazol (einem Protonenpumpenhemmer) reduzierte die Cmax von Momelotinib um 36 % und die AUC um 33 %. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch relevant angesehen.
Einfluss von Momelotinib auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Sensitive Substrate für das des Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP; breast cancer resistance protein)
Momelotinib ist in vitro ein Inhibitor des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP). Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg Rosuvastatin (ein sensitives BCRP-Substrat) mit mehreren Dosen Momelotinib (200 mg einmal täglich) erhöhte die Cmax von Rosuvastatin auf das 3,2-Fache und die AUC auf das 2,7-Fache, was das Risiko von Nebenwirkungen von Rosuvastatin erhöhen kann. Tmax und t1/2 von Rosuvastatin blieben unverändert. Momelotinib kann die Exposition gegenüber anderen empfindlichen BCRP-Substraten, einschliesslich Sulfasalazin, erhöhen. Die Patienten sollten bei gleichzeitiger Verabreichung auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
Sensitive CYP3A4-Substrate
Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Dosen von Momelotinib verringerte die Cmax von Midazolam (sensitives CYP3A4-Substrat) um 8,2 % und die AUC um 16,2 %. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch relevant angesehen.