Pharmakokinetik

Absorption
Momelotinib wird nach oraler Gabe rasch absorbiert, wobei die Spitzenkonzentration im Plasma (Cmax) innerhalb von 3 Stunden nach der Gabe erreicht wird und die Plasmaexposition weniger als dosisproportional ansteigt, insbesondere bei Dosen über 300 mg. Bei einer Dosis von 200 mg einmal täglich im Steady State beträgt die mittlere Cmax von Momelotinib bei Patienten mit Myelofibrose 479 ng/mL (%VK = 61%) und die AUCtau 3288 ng•h/mL (%VK = 60%).
Nach fettarmen und fettreichen Mahlzeiten lag die Cmax von Momelotinib bei gesunden Freiwilligen 38% bzw. 28% höher und die AUC 16% bzw. 28% höher als bei Einnahme auf nüchternen Magen. Diese Veränderungen der Exposition waren klinisch unbedeutend.
Distribution
Momelotinib wird beim Menschen zu etwa 91% an Plasmaproteine gebunden. Das mittlere scheinbare Distributionsvolumen von Momelotinib im Steady State bei Patienten mit Myelofibrose, die täglich 200 mg Momelotinib erhielten, belief sich auf 984 L, was auf eine umfangreiche Verteilung im Gewebe hinweist.
Metabolismus
Der menschliche Metabolismus von Momelotinib wird primär durch mehrere Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme vermittelt, wobei die Beiträge in folgender abnehmender Reihenfolge erfolgen: CYP3A4 (36 %), CYP2C8 (19 %), CYP2C19 (19 %), CYP2C9 (17 %) und CYP1A2 (9 %). M21 ist ein aktiver menschlicher Metabolit, der etwa 40 % der pharmakologischen Aktivität der Muttersubstanz besitzt. M21 wird durch CYP gebildet, gefolgt von einem Aldehydoxidase-Metabolismus von Momelotinib. Das mittlere Verhältnis von M21 zu Momelotinib für die AUC reichte von 1,4 bis 2,1.
Elimination
Nach oraler Gabe von 200 mg Momelotinib betrug die mittlere terminale Halbwertszeit (t½) von Momelotinib 4 bis 8 Stunden; die Halbwertszeit von M21 ist ähnlich. Die scheinbare Gesamtclearance (CL/F) von Momelotinib bei Patienten mit Myelofibrose lag bei 103 L/h.
Momelotinib wird überwiegend durch Metabolisierung eliminiert und dann über die Fäzes ausgeschieden. Nach einer oralen Einzeldosis von [14C]-markiertem Momelotinib wurden bei gesunden männlichen Probanden 69% der Radioaktivität in den Fäzes (13% der Dosis als unveränderte Muttersubstanz) und 28% im Urin (<1% der Dosis als unveränderte Muttersubstanz) wiedergefunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die AUC von Momelotinib fiel bei Personen mit mässiger (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung um 8 % bzw. 97 % höher aus als bei Personen mit normaler Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Die AUC von Momelotinib verminderte sich um 13 % bei Personen mit mässiger Nierenfunktionsstörung (eGFR 30–59 mL/min/1,73 m2) und um 16 % bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15–29 mL/min/1,73 m2), jeweils im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 mL/min/1,73 m2). Die AUC des aktiven Metaboliten M21 lag bei Personen mit mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung 20 % bzw. 41 % höher als bei Personen mit normaler Nierenfunktion. Zu Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) liegen keine Daten vor.
Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Körpergewicht
Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse besassen Alter (Spannweite: 28 bis 92 Jahre), Geschlecht (60 % männlich), ethnische Zugehörigkeit (83 % weiss, 6 % asiatisch, 2 % schwarz) und Körpergewicht keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Momelotinib.