Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein
Während der Behandlung mit Dimethylfumarat-Mepha Teva sollte die gleichzeitige Anwendung von anderen (topischen oder systemischen) Fumarsäurederivaten vermieden werden.
Anaphylaxie und Angioödem
Es wurden Fälle von Anaphylaxie unter der Behandlung mit Dimethylfumarat berichtet. Diese Reaktionen traten meist nach der ersten Dosis auf, können jedoch zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten und können schwerwiegend und lebensbedrohlich sein. Patienten müssen über die möglichen Symptome wie Atemschwierigkeiten, Urtikaria oder Anschwellen des Rachens/der Zunge informiert sein und angewiesen werden, in diesen Fällen die Therapie zu sistieren und unverzüglich ärztliche Hilfe aufzusuchen. Die Behandlung sollte nicht wieder aufgenommen werden.
Hämatologie
Vor der Einleitung einer Behandlung mit Dimethylfumarat-Mepha Teva muss ein aktuelles Blutbild, einschliesslich Lymphozyten, bestimmt werden. Falls die Lymphozytenzahl unterhalb der unteren Normgrenze liegt, sollte vor Einleitung einer Therapie mit Dimethylfumarat-Mepha Teva eine umfassende Abklärung möglicher Ursachen durchgeführt werden.
Dimethylfumarat kann die Lymphozytenzahlen verringern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In den placebo-kontrollierten Studien bei MS sank die Lymphozytenzahl um etwa 30% innerhalb des ersten Behandlungsjahres mit Dimethylfumarat und blieb danach stabil. Eine erniedrigte Lymphozytenzahl <0,5× 109/l und eine erniedrigte Leukozytenzahl <3,0× 109/l fand sich bei 6-7% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten. In klinischen Studien hatten 2% der Patienten während mindestens sechs Monaten eine Lymphopenie <0,5× 109/l. Bei diesen Patienten blieben beim Weiterführen der Therapie die Lymphozytenzahlen bei der Mehrheit der Kontrollen <0,5× 109/l. Dementsprechend scheinen Patienten mit Lymphozytenzahlen <0,5× 109/l über mindestens 6 Monate ein erhöhtes Risiko einer schweren, langanhaltenden Lymphopenie zu haben.
In einer gepoolten Subgruppen-Analyse kontrollierter und nicht kontrollierter klinischer Studien wird die mittlere Gesamtdauer bis zur Normalisierung der Lymphozytenzahl nach Absetzen der Dimethylfumarat-Behandlung bei Patienten ohne länger anhaltende, schwere Lymphopenie auf 4,7 Wochen (95% CI: 0, 16,2) und bei Patienten mit länger anhaltender (sechs Monate oder länger), schwerer (<0,5 x 109/l) Lymphopenie (2% der Gesamtpopulation) auf 29 Wochen (95% CI: 0, 61,1) geschätzt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Dimethylfumarat wurde in den klinischen Studien nicht bei Patienten mit vorbestehender niedriger Lymphozyten- oder Leukozytenzahl oder bei Patienten mit gleichzeitiger Einnahme von immunmodulierenden Behandlungen untersucht, weshalb bei der Behandlung solcher Patienten Vorsicht geboten ist.
Bei einer Lymphopenie <0,5× 109/l bzw. bei einer Leukopenie <3,0× 109/l darf eine Therapie nicht begonnen werden. Vor Beginn einer Behandlung mit Dimethylfumarat-Mepha Teva muss ein aktuelles grosses Blutbild mit Differentialblutbild vorliegen. Eine engmaschige Beurteilung des vollständigen Blutbilds wird in den ersten 1,5 Jahren mindestens alle 3 Monate und danach mindestens alle 6 bis 12 Monate sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation empfohlen. In klinischen Studien (sowohl kontrolliert als auch unkontrolliert) wiesen 9% der Patienten mindestens 6 Monate lang eine Lymphozytenzahl ≥0,5× 109/l und <0,8× 109/l auf (anhaltende mässige Lymphopenie).
Falls die Therapie trotz Bestehen einer anhaltenden mässigen bis schweren Lymphopenie fortgesetzt wird, kann das Risiko einer opportunistischen Infektion, einschliesslich einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML), nicht ausgeschlossen werden. Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf eine PML hindeuten, ist Dimethylfumarat-Mepha Teva abzusetzen und entsprechende diagnostische Untersuchungen sind durchzuführen.
Bei starker Abnahme der Leukozytenzahl – insbesondere bei Werten <3,0× 109/l – sowie beim Absinken der Lymphozyten <0,5× 109/l ist die Therapie mit Dimethylfumarat-Mepha Teva zu pausieren. Die Lymphozytenzahl sollte bis zu Normalisierung regelmässig kontrolliert werden. Bei Patienten mit Lymphozytenzahlen von ≥0,5× 109/l und <0,8× 109/l (moderate Lymphopenie) während mehr als 6 Monaten, sollte der Nutzen/das Risiko abgewägt werden. Alternative Ursachen für eine Lymphopenie sollten ausgeschlossen werden. Bei schwerer langanhaltender Lymphopenie besteht das Risiko einer opportunistischen Infektion (wie z.B. progressive multifokale Leukoenzephalopathie, PML) und die Therapie darf in diesem Fall nicht weitergeführt werden (siehe «Kontraindikationen»).
Sofern sich die Blutwerte innerhalb eines Monats nicht wieder normalisieren und die Therapie mit Dimethylfumarat-Mepha Teva nicht wieder aufgenommen werden kann bzw. es im weiteren Verlauf erneut zu einer starken Abnahme der Leuko-/Lymphozytenzahl kommt, ist ein Wechsel auf eine Therapiealternative zu erwägen.
Ein grosses Blutbild ist auch vor dem Wechsel auf eine andere Therapie empfohlen, sofern diese bekanntermassen ebenfalls eine Reduzierung der Lymphozytenzahl zur Folge haben kann.
Aktive Infektionen
Bei Patienten mit Anzeichen oder Symptomen einer schweren aktiven Infektion darf eine Behandlung mit Dimethylfumarat-Mepha Teva nicht begonnen werden.
Aufgrund des potentiellen Risikos einer Infektion unter anhaltender Lymphopenie sollten die Patienten angewiesen werden, Symptome einer Infektion an den behandelnden Arzt/Ärztin zu melden. Im Falle einer schweren Infektion während der Behandlung mit Dimethylfumarat-Mepha Teva ist eine Unterbrechung der Therapie zu erwägen, bis sich die Infektion zurückgebildet hat.
Opportunistische Infektionen/Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
Unter Dimethylfumarat und anderen Fumarat-haltigen Arzneimitteln sind bei Patienten mit Lymphopenie (<0,91x109/l) Fälle von PML aufgetreten. Diese Fälle von PML sind vorwiegend im Zusammenhang mit einer prolongierten mittelschweren bis schweren Lymphopenie aufgetreten.
PML ist eine durch das John-Cunningham-Virus (JCV) hervorgerufene opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die zu schwerer Behinderung oder Tod führen kann. PML kann ähnliche Symptome wie ein MS-Schub hervorrufen. Die typischen Symptome in Zusammenhang mit PML sind unterschiedlicher Art, schreiten über Tage bis Wochen hinweg voran und bestehen beispielsweise aus progressiver Schwäche auf einer Körperseite oder Schwerfälligkeit von Gliedmassen, Sehstörungen und Veränderungen des Denkvermögens, des Gedächtnisses und der Orientierung, was zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen kann. Beim ersten Anzeichen oder Symptom, das eine PML vermuten lässt, muss die Anwendung von Dimethylfumarat-Mepha Teva eingestellt und eine entsprechende diagnostische Abklärung durchgeführt werden.
Zusätzlich gab es PML-Fälle in Patienten, welche zuvor mit Natalizumab behandelt wurden (Natalizumab ist mit einem erhöhten Risiko für eine PML assoziiert). Bei einem Wechsel von einer krankheitsmodifizierenden Therapie und/oder Immunsuppressiva auf Dimethylfumarat-Mepha Teva ist daher Vorsicht geboten und es sollten zumindest in den ersten Behandlungsmonaten engmaschige klinische Verlaufsuntersuchungen stattfinden.
Serum Anti-JCV Antikörper Tests sind zur PML-Risikobestimmung bei Dimethylfumarat-Mepha Teva behandelten Patienten nicht validiert. Im Falle einer Testung auf anti-JCV Antikörper ist zu berücksichtigen, dass der Einfluss einer Lymphopenie auf die Aussagekraft des anti-JCV-Antikörpertests nicht bei Patienten, die mit Dimethylfumarat behandelt wurden, untersucht wurde. Es sollte auch beachtet werden, dass ein negativer anti-JCV-Antikörpertest (bei normalem Lymphozytenwert) die Möglichkeit einer anschliessenden JCV-Infektion nicht ausschliesst.
Patienten sollten durch den behandelnden Arzt/Ärztin angehalten werden, ihre Vertrauens- oder Betreuungspersonen über ihre Behandlung zu informieren, da diese Symptome wahrnehmen könnten, die vom Patienten nicht bemerkt werden.
Impfung
Die Sicherheit von Immunisierungen mit viralen Lebendimpfstoffen während der Behandlung mit Dimethylfumarat wurde in den klinischen Studien nicht untersucht. Lebendimpfstoffe haben ein potentielles Risiko einer klinischen Infektion und sind während einer Behandlung mit Dimethylfumarat-Mepha Teva nicht empfohlen.
Leber- und Nierenfunktion
In klinischen Studien sind bei Patienten unter Behandlung mit Dimethylfumarat Veränderungen der Laborwerte für Leber- und Nierenfunktion aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt.
Nierenfunktion
Vor Beginn der Behandlung, nach 6-monatiger Behandlung und danach alle 6 bis 12 Monate sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation wird eine Überprüfung der Nierenfunktion (Serumkreatinin, Harnstoffkonzentration im Serum sowie eine Urinanalyse inklusive Protein und Harnsediment) empfohlen.
Eine Behandlung von Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung darf nicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).
Dimethylfumarat-Mepha Teva sollte bei Patienten mit milder Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.
Eine Behandlung mit Dimethylfumarat von Patienten, die eine Langzeittherapie mit Arzneimitteln mit potentiellem nephrotoxischem Risiko erhalten (z.B. Aminoglykoside, Diuretika, nicht-steroidale Antirheumatika, Lithium) wurde nicht untersucht, weshalb eine Behandlung dieser Patienten nur mit Vorsicht erfolgen sollte.
Leberfunktion
Die Behandlung mit Dimethylfumarat-Mepha Teva kann zu einer arzneimittelbedingten Leberschädigung, einschliesslich eines Leberenzymanstiegs (≥3× ULN) und eines Anstiegs des Gesamtbilirubinspiegel (≥2× ULN) führen. Die Leberschädigung kann unmittelbar, nach mehreren Wochen oder später eintreten und kann eine Hospitalisierung erfordern. Nach Absetzen der Behandlung wurde eine Rückbildung der unerwünschten Ereignisse beobachtet.
Vor Beginn der Behandlung, nach 6-monatiger Behandlung und danach alle 6 bis 12 Monate sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation wird eine Überprüfung der Leberfunktion (ALT, AST, Gamma-GT, und alkalische Phosphatase und Serumbilirubin) empfohlen.
Eine Behandlung von Patienten mit einer Leberfunktionsstörung jeglichen Schweregrades darf nicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).
Funktionsstörungen der Gefässe
Dimethylfumarat-Mepha Teva kann zu einer Flush-Symptomatik führen (z.B. Erröten, Ausschlag, Hitzewallung, Juckreiz und/oder brennende Missempfindungen der Haut). In placebo-kontrollierten Studien in Patienten mit Multipler Sklerose hatten 34% unter der Behandlung mit Dimethylfumarat ein Flushing, verglichen mit 5% unter Placebo.
Flushing-Symptome begannen kurz nach Therapiebeginn mit Dimethylfumarat und verbesserten sich oder sistierten im weiteren Verlauf. Die Einnahme von Dimethylfumarat-Mepha Teva zusammen mit der Nahrung, eine passagere vorangegangene Einnahme von nicht magensaft-resistenter Acetylsalicylsäure oder eine zeitweise Dosisreduktion auf 120 mg zweimal täglich kann die Häufigkeit von Flushing reduzieren. Eine Einnahme von Acetylsalicylsäure über einen längeren Zeitraum wird jedoch nicht empfohlen (siehe auch «Dosierung/Anwendung», «Interaktionen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Karzinogenität
In der Niere von Mäusen und Ratten wurden höhere Inzidenzen von renal tubulären Adenomen und Karzinomen beobachtet. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unklar, stellt aber möglicherweise für den Menschen ein Risiko dar. In den Hoden von Ratten wurden Adenome beobachtet. Die Bedeutung dieses Befundes für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Plattenepithelpapillome und -karzinome im Vormagen von Mäusen sind wahrscheinlich nicht relevant, da der Mensch keinen Vormagen besitzt.
Herpes Zoster Infektionen
Bei Dimethylfumarat traten schwerwiegende Fälle von Herpes Zoster auf, darunter disseminierter Herpes Zoster, Herpes Zoster ophthalmicus, Herpes Zoster-Meningoenzephalitis und Herpes Zoster-Meningomyelitis. Diese Ereignisse können jederzeit während der Behandlung auftreten. Überwachen Sie Dimethylfumarat-Mepha Teva-Patienten auf Anzeichen und Symptome von Herpes Zoster. Wenn Herpes Zoster auftritt, sollte eine geeignete Behandlung für Herpes Zoster angewendet werden. Erwägen Sie, die Behandlung mit Dimethylfumarat-Mepha Teva bei Patienten mit schwerwiegenden Infektionen zu unterbrechen, bis die Infektion abgeklungen ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Post-Marketing Erfahrung»).
Fanconi-Syndrom
Es wurden Fälle des Fanconi-Syndroms für ein Arzneimittel berichtet, das Dimethylfumarat in Kombination mit anderen Fumarsäureestern enthält und zur Behandlung von Psoriasis angewendet wird. Eine frühzeitige Diagnose des Fanconi-Syndroms und der Abbruch der Dimethylfumarat-Behandlung sind wichtig, um das Entstehen einer Niereninsuffizienz und Osteomalazie zu verhindern, denn das Syndrom ist in der Regel reversibel. Die wichtigsten Anzeichen sind Proteinurie, Glukosurie (bei normalem Blutzuckerspiegel), Hyperaminoazidurie und Phosphaturie (möglicherweise bei gleichzeitiger Hypophosphatämie). Eine Progression kann mit Symptomen wie Polyurie, Polydipsie und proximaler Muskelschwäche einhergehen. In seltenen Fällen können eine hypophosphatämische Osteomalazie mit nicht lokalisierten Knochenschmerzen, erhöhte alkalische Phosphatase im Serum und Belastungsbrüche auftreten. Es ist wichtig anzumerken, dass das Fanconi-Syndrom auch ohne erhöhte Kreatininwerte oder eine niedrige glomeruläre Filtrationsrate auftreten kann. Im Falle unklarer Symptome sollte das Fanconi-Syndrom in Betracht gezogen und entsprechende Untersuchungen durchgeführt werden.
Schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse
Schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse, einschliesslich Perforation, Ulzeration, Blutung und Obstruktion, einige mit tödlichem Ausgang, wurden in der Zeit nach der Markteinführung von Fumarsäureestern, einschliesslich Dimethylfumarat, mit oder ohne gleichzeitige Einnahme von Aspirin berichtet. Die meisten dieser Ereignisse traten innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Fumarsäureester-Behandlung auf.
In kontrollierten klinischen Studien betrug die Häufigkeit schwerwiegender gastrointestinaler Nebenwirkungen bei mit Dimethylfumarat behandelten Patienten 1%; zu diesen Ereignissen, von denen keines tödlich verlief, gehörten Erbrechen (0,3%) und Bauchschmerzen (0,3%) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Überwachen Sie die Patienten und setzen Sie Dimethylfumarat-Mepha Teva bei neuen oder sich verschlimmernden schweren gastrointestinalen Anzeichen und Symptomen sofort ab.