Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils bei Schubbehandlung der GPP bei Erwachsenen mit Spevigo i.v. (Effisayil-1-Studie)
Die folgenden Sicherheitsdaten basieren auf der Effisayil-1 Studie, einer doppelblinden, randomisierten Studie, die eine intravenöse Einzeldosis von 900 mg Spevigo (n = 35) mit Placebo (n = 18) bei erwachsenen Patienten mit generalisierter pustulöser Psoriasis für bis zu 12 Wochen nach erfolgter Behandlung verglich, sowie vier doppelblinden, placebokontrollierten Studien an 254 mit Spesolimab behandelten Patienten, die Dosen von bis zu 1200 mg intravenösem oder subkutanem Spesolimab für andere Erkrankungen erhielten.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
«sehr häufig» (≥1/10)
«häufig» (≥1/100, <1/10),
«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)
«sehr selten» (<1/10'000)
«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektion (17,1%)a
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Pruritus
In der Effisayil-1-Studie wurden zwei Fälle von DRESS bei Patienten mit GPP berichtet, die mit intravenösem Spevigo behandelt wurden. Der RegiSCAR DRESS-Validierungsscoring (mit den folgenden Kategorien: «kein», «möglicher», «wahrscheinlicher» oder «definitiver» DRESS) wurde auf die gemeldeten Fälle angewendet. Die gemeldeten Fälle wurden als «kein DRESS» und «möglicher DRESS» bewertet.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit
Nicht bekannt: Reaktionen an der Injektionsstelleb
a Die am häufigsten gemeldeten Infektionen sind Harnwegsinfektion (häufig) und Infektion der oberen Atemwege (häufig).
b Nicht in Effisayil-1 gemeldet
Zusätzliche unerwünschte Wirkungen, die bis zur 17. Woche bei erwachsenen Probanden auftraten, die mit einer intravenösen Einzeldosis von Spevigo in Woche 1 behandelt wurden (zweite Dosis und erste Dosis für Probanden in der Spevigo- bzw. Placebogruppe), waren leichte bis mittelschwere Infektionen: Otitis externa (7 %), vulvovaginale Candidose (4 %), vulvovaginale mykotische Infektion (4 %), latente Tuberkulose (4 %), Durchfall (11 %) und Gastritis (4 %). Bei Probanden, die von Woche 1 bis Woche 12 mit einer einzigen intravenösen Dosis von Spevigo behandelt wurden, wurden über einen Zeitraum von bis zu 16 Wochen keine neuen unerwünschten Wirkungen festgestellt (Bereich 1-3 Gesamtdosen).
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils bei prophylaktischer Behandlung der GPP bei Jugendlichen ab 12 Jahren und Erwachsenen mit Spevigo subkutan (Effisayil-2-Studie)
Die subkutane Behandlung mit Spevigo wurde in der Studie Effisayil-2 untersucht, einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie, in der drei subkutane Dosierungen von Spevigo oder Placebo bei Patienten mit generalisierter pustulöser Psoriasis (GPP) untersucht wurden. Die Probanden wurden randomisiert (1:1:1:1) und erhielten bis zu 48 Wochen lang eine Ladedosis (LD) von 600 mg Spevigo, gefolgt von 300 mg alle 4 Wochen (n=30), eine der beiden anderen subkutanen Dosierungen von Spevigo oder Placebo (n=30) (siehe Eigenschaften/Wirkungen).
Das Alter der Probanden reichte von 14 bis 75 Jahren (das Durchschnittsalter lag bei 40 Jahren); 64 % der Probanden waren Asiaten und 36 % Kaukasier; 62 % der Probanden waren Frauen. Patienten mit einer manifesten Tumorerkrankung bis 5 Jahre vor Studienbeginn (mit Ausnahme von angemessen behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Karzinome des Gebärmutterhalses) und kongestiver Herzinsuffizienz waren von der Effisayil-2-Studie ausgeschlossen.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
«sehr häufig» (≥1/10)
«häufig» (≥1/100, <1/10),
«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)
«sehr selten» (<1/10'000)
«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion, COVID-19
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Erythem an der Injektionsstelle (14,0%)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Psoriasis (14,0%)
Bei Patienten, die vor Erhalt einer Notfallbehandlung bei einem Schub oder vor Abschluss der Studie ohne Schub einer randomisierten Behandlung unterzogen wurden, brachen 3 Patienten in der SPEVIGO-Kohorte die Behandlung mit subkutanem SPEVIGO (600 mg LD, gefolgt von 300 mg alle 4 Wochen) aufgrund von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen der Psoriasis ab, während in der Placebo-Kohorte kein Patient das Placebo aufgrund eines behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisses abbrach.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Infektionen
Die am häufigsten mit Spevigo verbundenen Nebenwirkungen sind Infektionen.
Während des einwöchigen, placebokontrollierten Abschnitts in der Effisayil-1-Studie wurden bei 17,1 % der mit Spevigo behandelten Patienten Infektionen gemeldet, verglichen mit 5,6 % der mit Placebo behandelten Patienten. In der Effisayil-1-Studie wurde eine schwerwiegende Infektion (Harnwegsinfektion) bei 1 mit intravenösem Spevigo behandelten Patienten (2,9 %) und bei keinem mit Placebo behandelten Patienten gemeldet.
Während der placebokontrollierten Phase von bis zu 48 Wochen in Effisayil 2 traten bei 33,3 % der mit Spevigo subkutan behandelten Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht und bei 33,3 % der mit Placebo behandelten Patienten Infektionen auf. Eine weitere numerische Zunahme aller Infektionen wurde nach zusätzlicher open-label Verabreichung von Spesolimab 900 mg intravenös zur Flare-Behandlung bei 46 Patienten, 43,0 % über die gesamte Studiendauer beobachtet. Insbesondere wurden nach subkutaner Gabe von Spesolimab in der zugelassenen Dosierung Harnwegsinfektionen in 13,3 % (n=4) beobachtet. Nach der zusätzlichen open-label Verabreichung von Spesolimab 900 mg intravenös traten Harnwegsinfektionen bei allen subkutanen Dosierungsschemata in 9,3 % (n=10) auf (einschliesslich 1 lebensbedrohlichen Harnwegsinfektion). Die durchschnittliche Therapiedauer bei den Harnwegsinfektionen betrug 8 Tage. In Effisayil 2 wurden schwerwiegende Infektionen bei 3 Patienten (3,2 %) in der Spevigo-Gruppe und bei keinem Patienten in der Placebo-Gruppe gemeldet.
Bei jugendlichen GPP-Patienten im Alter von mindestens 12 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 40 kg traten bei 4 von 6 Patienten (66 %) gehäuft Infektionen auf (Pneumonie, Furunkel/Follikulitis, obere Atemwegsinfektionen), die mit Spesolimab behandelt wurden. Bei 1 von 2 Patienten (50 %), die mit Placebo behandelt wurden, trat während der vorbeugenden subkutanen Behandlung von GPP eine COVID-19 Infektion auf.
In klinischen Studien zu Spesolimab beobachtete Infektionen waren ohne klar erkennbare Muster in Bezug auf den Krankheitserreger oder Infektionstyp und umfassten auch lebensbedrohliche Infektionen wie septischer Schock, Pneumonien oder lebensbedrohliche Harnwegsinfektionen.
Tumorerkrankungen
Ein theoretisches Malignitätsrisiko besteht bei Spesolimab wie bei jedem immunmodulierenden Biologikum. Der Einfluss einer Hemmung des Interleukin-36-Signalwegs auf das Malignitätsrisiko ist bislang nicht belegt.
Reaktionen an der Injektionsstelle
Während der klinischen Entwicklung traten unter Spesolimab Reaktionen an der Injektionsstelle auf (darunter Hautrötungen, Schwellungen, Schmerzen, Verhärtungen, Wärmegefühl, Exfoliationen, Papeln, Pruritus, Hautausschlag und Urtikaria an der Injektionsstelle). Die Reaktionen an der Injektionsstelle waren in der Regel leicht oder mässig ausgeprägt.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch hier die Möglichkeit einer Immunogenität. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt in hohem Masse von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab.
Bei Patienten mit GPP, die mit Spesolimab in Effisayil-1 behandelt wurden, bildeten sich Anti-Drug-Antikörper (ADA) mit einem medianen Beginn von 2,3 Wochen. Nach intravenöser Verabreichung von Spesolimab 900 mg waren 46 % der Patienten ADA-positiv und 24 % der Patienten hatten einen maximalen ADA-Titer von über 4000. Insgesamt 40 % der Patienten entwickelten bis zum Ende der Studie (Wochen 12 bis 17) neutralisierende Antikörper (nAk). In Effisayil 2 bildeten sich innerhalb eines medianen Zeitraums von 8 Wochen Anti-Drug-Antikörper (ADA, 46.2%). Davon waren 43,0% Nab. Nach Verabreichung einer subkutanen Aufsättigungsdosis von 600 mg Spesolimab, gefolgt von 300 mg Spesolimab subkutan alle 4 Wochen für eine Gesamtdauer von 48 Wochen, wiesen 24,1 % der Patienten mit der zugelassenen Dosis einen maximalen ADA-Titer von über 4000 auf und waren Nab-positiv.
In Effisayil 1 zeigten Frauen nach intravenöser Verabreichung von Spesolimab eine stärkere Immunogenitätsreaktion; der Prozentsatz der Patienten mit positiven ADA betrug 58 % bei Frauen gegenüber 24 % bei Männern. Der maximale ADA-Titer lag bei 30 % der Frauen und 12 % der Männer bei über 4000. In Effisayil 2 waren die Daten zur Immunogenitätsreaktion nach subkutaner Verabreichung von Spesolimab bei Männern und Frauen nicht eindeutig.
Bei einigen ADA-positiven Patienten waren die Plasmakonzentrationen von Spesolimab verringert, mit stärkerer Ausprägung bei höheren Titern. Bei Vorhandensein von ADA wurde in einer offenen Verlängerungsstudie eine Wirksamkeit bei der erneuten Behandlung von nachfolgenden Schüben mit Spevigo beobachtet. Bei Patienten, die in Effisayil 2 die empfohlene Dosis Spevigo erhielten (siehe «Klinische Wirksamkeit»), hatte das Vorliegen von ADA keinen offensichtlichen Einfluss auf die Wirksamkeit.
Es gab keine offensichtliche Korrelation zwischen dem Vorhandensein von ADA und Spesolimab und Überempfindlichkeitsreaktionen.
Kinder und Jugendliche
Die verfügbaren Daten für Jugendliche sind mit subkutaner Anwendung begrenzt (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»). Es gibt keine Daten zur Anwendung von Spesolimab intravenös im Rahmen einer Schubbehandlung bei GPP (siehe Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten). Basierend auf der begrenzten Anzahl behandelter jugendlicher Patienten wurde Infektionen häufiger (bei 4 von 6 mit Spesolimab behandelten Jugendlichen, 66%) im Vergleich zu Erwachsenen festgestellt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.