Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
Noch nicht zugewiesen.
Wirkungsmechanismus
Inavolisib ist ein Inhibitor der Alpha-Isoform der katalytischen Untereinheit der Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat-3-Kinase (PI3K) (p110α; codiert durch das PIK3CA-Gen). Darüber hinaus begünstigt Inavolisib den Abbau von mutiertem p110α (Mutations-Degrader). Der PI3K-Signalweg ist bei HR-positivem Brustkrebs häufig dysreguliert, oft aufgrund von aktivierenden PIK3CA-Mutationen. Mit seinem dualen Wirkungsmechanismus hemmt Inavolisib die Aktivität nachgeordneter PI3K-Signalweg Zielproteine, einschliesslich AKT, was bei PIK3CA-mutierten Brustkrebszelllinien zu einer verringerten Zellproliferation und zur Induktion von Apoptose führt. Bei PIK3CA-mutierten Brustkrebs-Xenograft-Modellen reduzierte Inavolisib das Tumorwachstum, was in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor (Palbociclib) und einer endokrinen Therapie stärker ausgeprägt war.
Klinische Wirksamkeit
Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs
INAVO120
Die Wirksamkeit von Itovebi in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie bei erwachsenen Patienten mit PIK3CA-mutiertem, HR-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs untersucht, deren Erkrankung während oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten endokrinen Therapie fortgeschritten war und die vorgängig noch keine systemische Therapie wegen einer lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung erhalten hatten. Die Studie schloss Patienten mit Nüchternblutzucker ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) und HbA1c ≥6,0 % (≥42 mmol/mol) und Patienten unter Kortikosteroid-Langzeittherapie mit ≥10 mg Prednison pro Tag oder einer äquivalenten Dosis anderer entzündungshemmender Kortikosteroide oder Immunsuppressiva gegen eine chronische Erkrankung aus. Darüber hinaus waren Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus oder Typ 2 Diabetes mellitus, die zu Beginn der Studienbehandlung eine anhaltende systemische Therapie benötigten, auch von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
Patienten mit HIV und Patienten mit symptomatischer aktiver Lungenerkrankung einschliesslich Pneumonitis sowie Patienten mit leptomeningealer Erkrankung oder karzinomatöser Meningitis in der Vorgeschichte waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
Der PIK3CA-Mutationsstatus wurde prospektiv durch Testen von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) aus dem Plasma anhand eines Next-Generation-Sequencing(NGS)-Assays in einem Zentrallabor oder in Laboren vor Ort mithilfe verschiedener validierter Assays auf Grundlage der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder von NGS in Tumorgewebe oder Plasma bestimmt. 92,6 % der Patienten wurden über ctDNA-Tests eingeschlossen (davon wurden 94,4 % mit zentralen ctDNA-Tests und 5,6 % mit lokalen ctDNA-Tests getestet). Die zentralen ctDNA-Tests erfolgten bei allen Patienten mit FoundationOne®Liquid CDx (Foundation Medicine) mit Ausnahme des chinesischen Patientenkollektivs. 7,4 % der Patienten wurden über lokale Gewebetests eingeschlossen.
Es kamen 62 kurze Variantenveränderungen in 13 Codons von PIK3CA mit präklinischem und/oder klinischem Nachweis ihres onkogenen Potenzials und/oder ihres prädiktiven Ansprechwerts für die Aufnahme in INAVO120 infrage, darunter H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y, G1049A/C/D/R/S, E545A/D/G/K/L/Q/R/V, E453A/D/G/K/Q/V, E542A/D/G/K/Q/R/V, K111N/R/E, Q546E/H/K/L/P/R, G106A/D/R/S/V, N345D/H/I/K/S/T/Y, G118D, C420R, R88Q, M1043I/T/V.
Insgesamt 325 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Itovebi 9 mg (n = 161) oder Placebo (n = 164) oral einmal täglich in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität. Darüber hinaus erhielten prä-/perimenopausale Frauen und Männer während der gesamten Therapie einen LHRH-Agonisten. Die Randomisierung wurde nach Vorliegen einer viszeralen Erkrankung (ja oder nein), endokriner Resistenz (primär oder sekundär) und geografischer Region (Nordamerika/Westeuropa, Asien, andere) stratifiziert.
Die demografischen und krankheitsbezogenen Daten zur Baseline waren wie folgt: medianes Alter von 54 Jahre (Bereich: 27 bis 79 Jahre); 98,2 % weiblich; 38,2 % prä-/perimenopausal; 58,8 % Weisse, 38,2 % Asiaten, 2,5 % unbekannt, 0,6% Schwarze oder Afroamerikaner; 6,2 % Patienten hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft; und Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)-Leistungsstatus von 0 (63,4 %) oder 1 (36,3 %); sekundäre endokrine Resistenz 64,3 %. Tamoxifen (56,9 %) und Aromatasehemmer (50,2 %) waren die am häufigsten verwendeten adjuvanten endokrinen Therapien; 82,8 % der Patienten hatten vorgängig eine Chemotherapie erhalten. Drei Patienten (0,9 %) hatten vorgängig eine Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor erhalten. 0,9 % der Patienten hatten bei Studieneintritt einen lokal fortgeschrittenen Brustkrebs. Die demografischen und krankheitsbezogenen Daten zur Baseline waren ausgewogen und zwischen den Studienarmen vergleichbar.
Der primäre Indikator für die Wirksamkeit war das vom Prüfarzt (INV) bewertete progressionsfreie Überleben (PFS) gemäss den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1. Zu den sekundären Indikatoren der Wirksamkeit gehörten das Gesamtüberleben (OS), als wichtigster sekundärer Endpunkt.
Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
Aufgrund der begrenzten Stichprobengrösse konnte die Wirksamkeit bei Patienten, die vorgängig einen CDK4/6-Inhibitor erhalten hatten, nicht gezeigt werden.
Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in der Studie INAVO120 (Daten-Cutoff 29 September 2023)

Die Daten zum Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) sind noch nicht reif. Beim CCOD zum 29. September 2023 betrug die Anzahl der Ereignisse wie folgt:
·42 OS-Ereignisse im Behandlungsarm.
·55 OS-Ereignisse im Kontrollarm.