Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FX35
Wirkungsmechanismus
DATROWAY, Datopotamab-Deruxtecan, ist ein gegen TROP2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC). Der Antikörper ist ein humanisierter Anti-TROP2-IgG1-Antikörper, der über einen abspaltbaren Linker auf Tetrapeptidbasis an Deruxtecan (DXd), einen Topoisomerase-I-Inhibitor, gebunden ist. Nach der Bindung an TROP2 auf der Tumorzelloberfläche kommt es zu einer Internalisierung von Datopotamab-Deruxtecan und zur Abspaltung des Linkers in der Zelle durch lysosomale Enzyme, die in Krebszellen hochreguliert werden. Nach der Freisetzung verursacht das membrangängige DXd DNA-Schäden und führt durch Apoptose zum Tod der Tumorzelle. DXd, ein Exatecan-Derivat, ist etwa 10-mal wirksamer als SN-38, der aktive Metabolit von Irinotecan.
Pharmakodynamik
Die Anwendung mehrerer Dosen Datopotamab-Deruxtecan im Bereich von 0.27 bis 10 mg/kg in einer offenen Studie an 195 Patienten mit NSCLC zeigte keine klinisch bedeutsame Wirkung auf das QTc-Intervall.
Klinische Wirksamkeit
Brustkrebs (HR-positiver/HER2-negativer Brustkrebs)
TROPION-Breast01 (NCT 05104866)
Die Wirksamkeit von DATROWAY wurde in der Studie TROPION-Breast01 untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, offenen Studie an 732 Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HR-positivem, HER2-negativem (IHC 0, IHC1+ oder IHC2+/ISH-) Brustkrebs. Die Patienten mussten unter einer endokrinen Therapie progredient gewesen sein oder für eine solche Therapie nicht in Frage kommen. Die Patienten mussten zuvor 1 bis 2 vorangegangene Chemotherapie-Linien im inoperablen oder metastasierten Stadium erhalten haben.
Patienten mit klinisch inaktiven Hirnmetastasen wurden in die Studie eingeschlossen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit ILD/Pneumonitis in der Vorgeschichte, die eine Steroidbehandlung benötigten, mit bestehender ILD/Pneumonitis oder klinisch relevanter Hornhauterkrankung beim Screening. Ebenfalls ausgeschlossen wurden Patienten mit einem ECOG-Performance Status > 1.
Insgesamt 732 Patienten erhielten im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder DATROWAY 6 mg/kg (n = 365) als intravenöse Infusion alle 3 Wochen oder eine Chemotherapie nach Wahl des Arztes (n = 367, Eribulin 59.9%, Capecitabin 20.7%, Vinorelbin 10.4% oder Gemcitabin 9.0%) bis zum Auftreten von inakzeptabler Toxizität oder Fortschreiten der Erkrankung. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach vorherigen Chemotherapie-Linien (eine oder zwei), Vorbehandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor (ja oder nein) und geografischer Region. Eine bildgebende Untersuchung des Tumors wurde alle 6 Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung durchgeführt.
Die dualen primären Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS), festgestellt durch verblindete unabhängige zentrale Befundung (Blinded Independent Central Review, BICR) nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v.1.1, sowie das Gesamtüberleben (OS).
Die demografischen Ausgangsmerkmale und die Krankheitsmerkmale waren in beiden Behandlungsarmen ähnlich. Das mediane Alter betrug 55 Jahre (Bereich: 28–86); 22.3% waren ≥65 Jahre alt und 98.8% waren weiblichen Geschlechts; 47.8% waren Weisse, 1.5% waren Schwarze oder Afroamerikaner, 40.7% waren Asiaten und 11.3% waren hispano- oder lateinamerikanischer Abstammung; 57% hatten einen ECOG-PS von 0 und 42.3% einen ECOG-PS von 1; 97.3% hatten eine viszerale Erkrankung, 71.9% hatten Lebermetastasen und 7.9% hatten stabile Hirnmetastasen zum Zeitpunkt der Randomisierung.
Der Anteil der Patienten, die eine vorherige (neo)adjuvante endokrine Therapie erhalten hatten, lag bei 60.2%, und 88.5% hatten eine vorherige endokrine Therapie im inoperablen oder metastasierten Stadium erhalten. Alle Patienten hatten zuvor Chemotherapien im inoperablen oder metastasierten Stadium erhalten. Insgesamt 80.7% der Patienten hatten zuvor Taxane erhalten und 63.8% hatten zuvor Anthrazykline erhalten. 62% der Patienten hatten zuvor 1 Chemotherapie und 37.7% der Patienten hatten zuvor 2 Chemotherapien im inoperablen oder metastasierten Stadium erhalten. 82.5% der Patienten waren zuvor mit einem CDK4/6-Inhibitor behandelt worden.
Die Studie erfüllte die Kriterien des primären Endpunkts und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei den auf DATROWAY randomisierten Patienten verglichen mit Chemotherapie. Die Daten für das Gesamtüberleben (OS) erreichten in der finalen OS-Analyse keine statistische Signifikanz.
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse gemäss BICR in TROPION-Breast01

a Daten-Stichtag 17. Juli 2023
b Die vordefinierte Grenze für den p-Wert betrug 0.01.
c Daten-Stichtag 24. Juli 2024
d 12.3% der Patienten im Datopotamab-Deruxtecan-Arm und 24.0% der Patienten im ICC-Arm erhielten nach Beendigung eine Folgebehandlung mit Trastuzumab-Deruxtecan und/oder Sacituzumab-Govitecan.
e Die vordefinierte Grenze für den p-Wert betrug 0.0403.
Die Verbesserung des PFS gemäss BICR war unabhängig von den vordefinierten Subgruppen von Patienten, einschliesslich geografischer Region, vorheriger Anwendung eines CDK4/6-Inhibitors und vorheriger Therapielinie.