Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B02BX05
Wirkungsmechanismus
Eltrombopag olamin ist ein oral zu verabreichender niedermolekularer Thrombopoietinrezeptor (TPO-R-) -Agonist mit einem Molekulargewicht von 564,65. Eltrombopag ist in wässriger Pufferlösung über einen pH-Bereich von 1 bis 7.4 praktisch unlöslich und in Wasser nur schwer löslich.
Thrombopoietin (TPO) ist das wichtigste an der Regulierung der Megakaryopoese und der Thrombozytenproduktion beteiligte Zytokin und der endogene Ligand für den Thrombopoietinrezeptor (TPO-R).
Eltrombopag interagiert mit der Transmembran-Domäne des humanen TPO-R und setzt Signalkaskaden in Gang, die mit den durch das endogene Thrombopoietin (TPO) ausgelösten Signalkaskaden vergleichbar, jedoch nicht identisch sind und die Proliferation und Differenzierung von Vorläuferzellen des Knochenmarks induzieren.
Pharmakodynamik
Eltrombopag unterscheidet sich von TPO hinsichtlich seiner Effekte auf die Thrombozytenaggregation. Im Gegensatz zu TPO führt Eltrombopag bei menschlichen Thrombozyten nicht zu einer Adenosindiphosphat-(ADP-)induzierten Aggregation und induziert keine P-Selektin-Expression. Eltrombopag antagonisiert die durch ADP oder Kollagen induzierte Thrombozytenaggregation nicht.
Klinische Wirksamkeit
(Idiopathische) Immunthrombozytopenische Purpura (ITP)
Erwachsene Patientenpopulation
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei erwachsenen Patienten, die zuvor wegen ITP behandelt wurden, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (TRA102537 RAISE und TRA100773B) und zwei unverblindeten Studien (REPEAT TRA108057 und EXTEND TRA105325) untersucht.
Doppelblinde placebokontrollierte Studien
In TRA102537 (RAISE) wurden 197 Patienten im Verhältnis 2:1 für die Behandlung mit Eltrombopag (n=135) bzw. Placebo (n=62) randomisiert und über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten behandelt.
Im Primärendpunkt «Erreichen einer Thrombozytenzahl zwischen 50'000/µl und 400'000/µl» war Eltrombopag signifikant wirksamer als Placebo (Odds Ratio [OR]: 8.2 [99%-KI: 3.59; 18.73], p < 0.001). In der Eltrombopag-Gruppe wurde ab Tag 15 an allen Untersuchungsterminen während der Behandlung eine mediane Thrombozytenzahl von über 50'000/µl aufrechterhalten; im Gegensatz dazu blieb die mediane Thrombozytenzahl in der Placebo-Gruppe während der gesamten Dauer der Studie bei <30'000/µl.
Zu Beginn der Studie wurden klinisch relevante Blutungen (WHO Grad 2–4) von 28% der Patienten in der Placebo-Gruppe bzw. 22% der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe berichtet. Der Anteil der Patienten, bei denen Blutungen (Grad 1–4) bzw. klinisch bedeutsame Blutungen (Grad 2–4) auftraten, ging während der sechsmonatigen Behandlungsphase in der mit Eltrombopag behandelten Gruppe um ca. 50% zurück.
Die gleichzeitigen ITP-Therapien konnten unter Eltrombopag, verglichen mit Placebo, bei 59% vs. 32% der Patienten (p < 0.016) reduziert oder abgesetzt werden.
Eine Notfallbehandlung wurde unter Eltrombopag signifikant seltener benötigt als unter Placebo (19% vs. 40%; p = 0.001).
In Studie TRA100773B wurden 114 Patienten mit vorbehandelter ITP und einer Thrombozytenzahl < 30'000/µl im Verhältnis 2:1 randomisiert; 76 Patienten erhielten Eltrombopag, 38 Placebo. Als Ansprechen wurde ein Anstieg der Thrombozyten auf ≥50'000/µl am Tag 43 gewertet.
Unter Eltrombopag sprachen 59% der Patienten auf die Behandlung an, verglichen mit 16% unter Placebo (OR 9.6 [95%-KI: 3.31, 27.86] p < 0.001). Zu Beginn der Studie gaben 61% der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe und 66% der Patienten in der Placebo-Gruppe Blutungsereignisse an (Grad 1–4). Bis Tag 43 traten bei 39% der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe Blutungen auf, verglichen mit 60% in der Placebo-Gruppe (95%-KI: 0.26; 0.83, p = 0.021).
Unverblindete nicht-kontrollierte Studien
In Studie TRA108057 (REPEAT) wurden 65 Patienten mit ITP intermittierend in Zyklen von bis zu 6 Wochen Dauer mit Eltrombopag behandelt, unterbrochen von 4-wöchigen Behandlungspausen.
Primärer Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten, die eine Thrombozytenzahl von ≥50'000/µl und mindestens dem Zweifachen des Ausgangswerts in Zyklus 2 oder 3 erreichten, ein Ansprechen in Zyklus 1 vorausgesetzt.
Von den insgesamt 65 Patienten sprachen 52 in Zyklus 1 und von diesen 45 auch im zweiten oder dritten Therapiezyklus auf Eltrombopag an.
In jedem einzelnen Zyklus nahmen sowohl die Gesamtheit der Blutungen (WHO Grad 1–4) als auch die klinisch relevanten Blutungen (WHO Grad 2–4) während der Behandlungsphasen ab.
In Studie TRA105325 (EXTEND) wurde Eltrombopag an 302 Patienten verabreicht, die bereits zuvor an einer Eltrombopag-Studie teilgenommen hatten. Die Behandlungsdauer betrug 2 Tage bis 8.76 Jahre (Median: 2.37 Jahre). Die mittlere Tagesdosis betrug 50.2 mg (SD 21.56). Die mediane Thrombozytenzahl bei Studienbeginn vor Verabreichung von Eltrombopag betrug 19'000/µl. Die Eltrombopag-Dosis konnte individuell eingestellt werden.
Die medianen Thrombozytenzahlen nach ein, zwei, drei, vier, fünf, sechs und sieben Studienjahren betrugen 85'000/µl, 85'000/µl, 105'000/µl, 64'000/µl, 75'000/µl, 119'000/µl bzw. 76'000/µl.
Pädiatrische ITP-Patientenpopulation
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei pädiatrischen Patienten ab dem Alter von 1 Jahr mit vorbehandelter ITP wurde in zwei doppelblinden Studien untersucht.
TRA115450 (PETIT2): Die Studie umfasste eine 13-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Phase (Teil 1) gefolgt von einer 24-wöchigen Open-Label-Phase (Teil 2). Die Patienten waren gegenüber zwei bis drei vorangegangenen ITP-Therapien (IVIG, Kortikosteroide, anti-D-Immunglobulin, Rituximab) refraktär bzw. hatten danach ein Rezidiv erlitten oder konnten andere ITP-Behandlungen aus medizinischen Gründen nicht fortsetzen und wiesen eine Thrombozytenzahl von < 30'000/µl auf. 92 Patienten wurden in drei Alterskohorten zu Eltrombopag (n=63) oder Placebo (n=29) randomisiert (2:1). Die Eltrombopag-Dosis wurde auf Grundlage der individuellen Thrombozytenzahlen, Alter, Körpergewicht und ethnischer Zugehörigkeit (nicht-asiatische vs. asiatische Abstammung) angepasst und titriert. Primärer Endpunkt war dauerhaftes Ansprechen, definiert als Anteil der Patienten unter Eltrombopag, im Vergleich zu Placebo, die zwischen Woche 5 und 12 der doppelblinden randomisierten Phase während mindestens 6 der 8 Wochen Thrombozytenzahlen von ≥50'000/µl erreichten (ohne Einsatz einer Notfallmedikation).
Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (39.7 %) den primären Endpunkt als unter Placebo (3.4 %) (OR 18.0 [95%-KI: 2.3; 140.9] p < 0.001). Das Ergebnis war über alle drei Alterskohorten hinweg ähnlich (Tabelle 4).
Tabelle 4: PETIT2: Anhaltende Thrombozytenzahl-Ansprechraten bei pädiatrischen Patienten mit einer seit mindestens 12 Monaten bestehenden ITP nach Alterskohorte

Eine Notfallbehandlung war während der randomisierten Phase bei Patienten unter Eltrombopag signifikant seltener erforderlich als bei Patienten unter Placebo (12/63 vs. 7/29, p=0.032).
Eltrombopag hatte nach 12 Wochen keinen signifikanten Effekt auf WHO Grad 2-4 Blutungen (4.8% Eltrombopag vs. 6.9%), reduzierte aber WHO Grad 1-4 Blutungen auf 36.5% versus 55.2% unter Placebo. WHO Grad 4 Blutungen kamen in PETIT2 nicht vor.
TRA108062 (PETIT): Es wurden n=67 pädiatrische Patienten mit einer seit 6 Monaten bestehenden ITP eingeschlossen. Dieses Kriterium entspricht nicht einer chronischen ITP mit mindestens 12 Monaten Dauer. PETIT war als Phase II-Dosisfindungsstudie geplant. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die zwischen Woche 1 und Woche 6 der randomisierten Phase mindestens einmal Thrombozytenzahlen ≥50'000/µl erreichten. Die Patienten waren gegen mindestens eine vorausgegangene ITP-Therapie refraktär bzw. hatten danach ein Rezidiv erlitten und wiesen eine Thrombozytenzahl < 30'000/µl auf. Ca. 85% der Patienten hatten mindestens 2 Vorbehandlungen (IVIG, Kortikosteroide usw.). Während der randomisierten Studienphase wurden die Patienten in drei Alterskohorten zu Eltrombopag (n=45) oder Placebo (n=22) randomisiert (2:1). Die Eltrombopag-Dosis konnte auf Grundlage der individuellen Thrombozytenzahlen angepasst werden.
Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (62.2 %) den primären Endpunkt als unter Placebo (31.8 %) (OR 4.3 [95%-KI: 1.4; 13.3] p < 0.011). In Tabelle 5 sind die Ergebnisse für alle drei Alterskohorten zusammengefasst. In der Altersgruppe 1-5 Jahre konnte keine wirksame Dosis ermittelt werden, weil die Spontanremission in der Placebo-Gruppe infolge des 6 Monate-Einschlusskriteriums sehr hoch war.
Tabelle 5: PETIT: Thrombozytenzahl-Ansprechraten bei pädiatrischen Patienten mit einer seit mindestens 12 Monaten bestehenden ITP

Eine Notfallmedikation war während der randomisierten Phase bei Patienten unter Eltrombopag signifikant seltener erforderlich als unter Placebo (6/45 vs. 11/22, p = 0.002).
Während der doppelblinden Phase von PETIT traten unter Eltrombopag bei 73.3% der Patienten WHO-Grad 1-4 Blutungen sowie bei 26.7% Grad 2-4 Blutungen auf. Unter Placebo waren die entsprechenden Inzidenzen 90.9% bzw. 59.1%.
Im Global Health Score-Fragebogen zeigte sich in PETIT unter Eltrombopag über 6 Wochen insgesamt im Vergleich zu Placebo kein signifikanter Nutzen und kein positiver Trend.
Thrombozytopenie bei chronischer Hepatitis C
Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag in der Behandlung der Thrombozytopenie bei Patienten mit einer HCV-Infektion wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. In ENABLE 1 wurde Peginterferon alfa-2a plus Ribavirin als antivirale Therapie angewendet, in ENABLE 2 Peginterferon alfa-2b plus Ribavirin. In beide Studien wurden Patienten mit einer Thrombozytenzahl von < 75'000/µl aufgenommen. Die Patienten wurden stratifiziert nach Thrombozytenzahl (< 50'000/µl vs. ≥50'000/µl bis < 75'000/µl), HCV-RNA-Wert beim Screening (< 800'000 I.E./ml vs. ≥800'000 I.E./ml) und HCV-Genotyp (Genotyp 2/3 vs. Genotyp 1/4/6).
Während der Induktionsphase (vor der antiviralen Therapie) erhielten die Patienten im offenen Design Eltrombopag zur Erhöhung der Thrombozytenzahl auf ≥90'000/µl (ENABLE 1) bzw. auf ≥100'000/µl (ENABLE 2). Eltrombopag wurde zunächst zwei Wochen lang in einer Anfangsdosis von 25 mg einmal täglich verabreicht, danach wurde die Dosis in 25 mg-Schritten im Abstand von zwei bis drei Wochen erhöht, um die für die 2. Studienphase benötigte Thrombozytenzahl zu erreichen. Die maximal erlaubte Dauer der Induktionsphase betrug 9 Wochen. Mit Erreichen der angestrebten Thrombozytenzahl wurden die Patienten in die kontrollierte antivirale Therapiephase überführt und im Verhältnis 2:1 zu Eltrombopag oder Placebo randomisiert. Eltrombopag wurde für bis zu 48 Wochen in Kombination mit der antiviralen Therapie verabreicht.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war ein anhaltendes virologisches Ansprechen (sustained virological response, SVR = HCV-RNA nicht detektierbar nach 24 Wochen antiviraler Therapie). Ca. 70 % der Patienten wiesen einen Genotyp 1/4/6 und 30 % einen Genotyp 2/3 auf. Ca. 30% der Patienten hatten schon früher Anti-HCV-Therapien erhalten, hauptsächlich pegyliertes Interferon plus Ribavirin. Die mediane Thrombozytenzahl zu Studienbeginn (ca. 60'000/µl) war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die mediane Zeitdauer bis zum Erreichen der angestrebten Thrombozytenzahl von ≥90'000/µl (ENABLE 1) bzw. von ≥100'000/µl (ENABLE 2) betrug zwei Wochen.
In beiden HCV-Studien erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten eine SVR als unter Placebo (siehe Tabelle 6). Bei Patienten mit vorangegangener Interferon-Behandlung zeigten unter Eltrombopag 12% der Patienten eine SVR im Vergleich zu 5% unter Placebo. Bei der Subgruppe der Patienten ≥65 Jahren war kein Vorteil von Eltrombopag gegenüber Placebo ersichtlich.
Tabelle 6: ENABLE 1 und ENABLE 2 Virologisches Ansprechen

a Eltrombopag in Kombination mit Peginterferon alfa-2a (180 µg einmal wöchentlich während 48 Wochen bei Genotyp 1 oder 4 bzw. während 24 Wochen bei Genotyp 2 oder 3) plus Ribavirin (800-1200 mg täglich p.o., auf 2 Teildosen verteilt)
b Eltrombopag in Kombination mit Peginterferon alfa-2b (1.5 µg/kg einmal wöchentlich während 48 Wochen bei Genotyp 1 oder 4 bzw. während 24 Wochen bei Genotyp 2 oder 3) plus Ribavirin (800-1400 mg p.o.)
c Zielwert war eine Thrombozytenzahl von ≥90'000/µl (ENABLE 1) bzw. von ≥100'000/µl (ENABLE 2).
Eine Dosisreduktion der antiviralen Therapie war unter Eltrombopag signifikant seltener erforderlich als unter Placebo (55% vs. 73%). Die Inzidenz vorzeitiger Abbrüche der antiviralen Therapie war unter Eltrombopag signifikant niedriger als unter Placebo (45% vs. 60%, p ≤0.0001). Unter Eltrombopag erreichten 76% der Patienten eine Mindestthrombozytenzahl von ≥50'000/µl, gegenüber 19% unter Placebo. Der Anteil an Patienten, bei welchen es im Therapieverlauf zu einem Abfall der Mindestthrombozytenzahl auf <25'000/µl kam, betrug unter Eltrombopag 3% gegenüber 20% unter Placebo. In der Eltrombopag-Gruppe betrug die SVR-Rate bei Patienten mit hoher Viruslast (> 800'000) 18%, im Vergleich zu 8% in der Placebogruppe.
Eltrombopag-Mepha wurde nicht in Kombination mit HCV Protease-Inhibitoren (z.B. Boceprevir, Telaprevir) getestet.